Et pilotstudie af præ- og postkirurgisk kemoterapi med mFOLFIRINOX i lokaliseret, resektabelt pancreas-adenokarcinom

Pancreas duktalt adenokarcinom er en yderst dødelig sygdom. Det anslås, at der i 2010 var ca. 43.140 nye tilfælde i USA og 36.800 dødsfald, hvilket er en fjerdeplads blandt kræftrelaterede dødsfald. Ved diagnosen har omkring 17.000 af de indledende 43.000 patienter sygdom, som ser ud til at være lokaliseret til bugspytkirtelsengen, men desværre er kun et mindretal af disse patienter (15-20%) umiddelbart operable (i billeddiagnostiske undersøgelser ser deres sygdom ud til at være både lokaliseret til bugspytkirtlen og teknisk resektabel med klare marginer, og ved operationen udelukker ingen uventede fund en R0-resektion). Det skal bemærkes, at af de patienter, der vurderes umiddelbart operable af kliniske årsager, er mellem 20 og 57 % fundet at have inoperabel sygdom ved udforskning afhængigt af serien og af omfanget og arten af ​​præoperativ stadieinddeling. Størstedelen af ​​patienterne har lokalt fremskreden, grænseoverskridende resektabel eller ikke-operabel sygdom på grund af involvering af kritiske strukturer, især sentinel-blodkar såsom SMA, cøliaki, hepatisk arterie, SMV eller portvenen. På trods af de seneste fremskridt inden for systemisk terapi forbliver selv de heldige få, der er i stand til at gennemgå øjeblikkelig operation, stort set uhelbredelige med en fem års overlevelse på lidt mindre end 20 %.

Den nuværende standard for pleje for adjuverende terapi ved resektabel bugspytkirtelcancer er baseret på CONKO-001-studiet, som randomiserede patienter til 6 cyklusser af postoperativ adjuverende terapi med gemcitabin versus observation alene. Resultater favoriserede adjuverende gemcitabin i både sygdomsfri overlevelse (13,4 vs. 6,9 måneder, p<0,001) og samlet overlevelse (24,2 måneder vs. 20,5 måneder p=0,02), hvilket kraftigt understøttede brugen af ​​adjuvans gemcitabin i forbindelse med både R0- og R1-resektioner. Et RTOG-studie - 97-04 - konkluderede, at gemcitabin sandsynligvis var bedre end 5FU, når det blev brugt præ- og postoperativt i kombination med 5FU/RT, med en HR på 0,82. Stråleterapiens rolle i denne indstilling er fortsat kontroversiel, med undersøgelser som GITSG-forsøget (pro) og ESPAC 1 (con) kritiseret enten for tvivlsomt design, forældet kemoterapi eller ukonventionel strålebehandling. Aktuelle igangværende studier, der undersøger postoperativ terapi, inkluderer RTOG 0848 (fase III, der ser på adjuverende gemcitabin versus gemcitabin plus erlotinib plus/minus kemo/RT ved brug af fluorouracil), ACOSOG Z5041, der evaluerer gemcitabin plus erlotinib i præ- og postoperativt gemcitab-indstilling og EvalueSPAC-gemcitab-4 plus capecitabin.

Mange undersøgelser har undersøgt brugen af ​​neoadjuverende terapi ved initialt resektabel, borderline resektabel og inoperabel sygdom. Størstedelen af ​​disse har været enkeltarmede, enkeltinstitutionelle fase I/II undersøgelser, og resultaterne har været blandede. Potentielle fordele ved en neoadjuverende tilgang omfatter: downstage af sygdom med en øget procentdel af margin negative og lymfeknude negative resektioner; ingen forsinkelse i systemisk terapi rettet mod at udrydde mikrometastatisk sygdom; påvisning af biologisk aggressive tumorer, som påvist ved tidlig progression/metastaser i denne fase af terapien, hvorved uhensigtsmæssig kirurgi undgås; og den større sandsynlighed for at fuldføre al påtænkt behandling i modsætning til postoperativ behandling, hvor 22-35 % af patienterne ikke fuldfører deres planlagte program.

En omfattende metaanalyse og systematisk gennemgang af neoadjuverende terapi ved både resektabel og ikke-operabel bugspytkirtelkræft er for nylig blevet offentliggjort. Konklusionen hos resektionspatienter var, at resektionsfrekvens og overlevelse efter neoadjuverende terapi svarede til den hos patienter, der gennemgår primær resektion efterfulgt af adjuverende terapi. Hos patienter med initialt ikke-operabel sygdom havde en tredjedel resekterbare tumorer efter neoadjuverende terapi med overlevelse sammenlignelig med initialt resecerbare patienter. Samlet set indikerer disse observationer, at en neoadjuverende tilgang er gennemførlig og effektiv, og at denne sekvens ikke kompromitterer resektabilitet eller overlevelse, selv hos de patienter med den bedste prognose.

Med hensyn til specifikke undersøgelser af resektabel sygdom har efterforskere ved MD Anderson Cancer Center offentliggjort deres seneste resultater. I deres første undersøgelse modtog 86 patienter med resecerbar sygdom i hovedet af bugspytkirtlen strålebehandling (30 Gy i 10 fraktioner over 2 uger) plus 7 ugentlige infusioner af gemcitabin med 400 mg/m2/uge. 85 % af disse patienter blev taget til operation, og 74 % var i stand til at gennemgå den tilsigtede pancreaticoduodenektomi. Median overlevelse for patienter, hvis sygdom blev resekeret, var 34 måneder, men den var kun 7 måneder for dem, hvis sygdom ikke kunne resekeres. I en anden undersøgelse af patienter med resektabelt adenocarcinom i bugspytkirtlens hoved blev 90 patienter inkluderet med det mål at administrere kemoterapi alene i otte uger ved brug af gemcitabin og cisplatin, efterfulgt af kombineret lavdosis gemcitabin og strålebehandling (30 Gy i 10 fraktioner) . I sidste ende gennemførte 79 (88 %) patienter det fulde forløb af præoperativ behandling, og 62 af disse (78 %) patienter blev taget til operation. 52 (66 %) fik reseceret deres sygdom med en medianoverlevelse på 31 måneder for dem, der blev opereret, mod 10,5 måneder for dem, der ikke blev opereret. De konkluderede, at indledende kombinationskemoterapi med gemcitabin og cisplatin efterfulgt af kemoterapi/RT ikke forbedrede resultaterne opnået med kemoterapi/RT alene. Dette resultat er måske ikke overraskende, da gemcitabin, både alene og i dubletkombinationer, simpelthen ikke har været aktiv nok til at have en væsentlig indflydelse på resultatet af denne sygdom. Interessant nok resulterede det længere præoperative interval ikke i lokal tumorprogression.

Disse resultater svarer til resultaterne fra andre større centre, der rapporterer undersøgelser af neoadjuverende gemcitabin-baseret kemoradiation for potentielt resektabel sygdom, og tyder på, at dette er en gyldig strategi for yderligere undersøgelser i dette miljø.

For nylig rapporterede efterforskere i Europa deres resultater med en ny kombination af docetaxel 30 mg/m2 ugentligt og RT på 45 Gy hos 34 patienter med resektabel sygdom. 32 % havde progression, 59 % stabil sygdom og 9 % delvis remission. 50 % af den oprindelige kohorte havde pancreaticoduodenektomi med 100 % R0-resektion og en median overlevelse på 32 måneder. Tallene er små og den samlede resektionsrate skuffende lav, men R0-resektionsraten og medianoverlevelsen for de resekerede svarer til patienter, der får gemcitabinbaserede regimer.

Ved lokalt fremskreden, uoperabel sygdom er der for nylig rapporteret resultater fra Østrig med neoadjuverende gemcitabin/oxaliplatin uden RT (39 % af patienterne, der gennemgår resektion af sygdom med 69 % R0 og 22 måneders median overlevelse), Italien med neoadjuverende PEFG/PEXG (cisplatin, epirubicin, 5-fluorouracil (F)/capecitabin (X), gemcitabin) eller PDXG (docetaxel som erstatning for epirubicin) efterfulgt af RT plus X, F eller G (14 % resekteret med median overlevelse 16,2 måneder) og Japan med neoadjuverende gemcitabin 1000 mg /m2/uge og RT 50 Gy ved T3-sygdom efterfulgt af postoperativ 5FU-leverperfusion (82 % af patienter med sygdomsreseceret, 43 % 5 års overlevelse). I hver af disse undersøgelser er der en blanding af borderline resecerbar og uoperabel sygdom med det resultat, at fortolkningen af ​​resultater er problematisk. Det er dog klart, at en neoadjuverende tilgang er gennemførlig og aktiv.

Det er klart fra en undersøgelse af NCI CTEP-databasen, at den neoadjuvante tilgang er blevet bredt omfavnet til fremtidig undersøgelse. Mere end 40 aktive protokoller er opført, herunder følgende udvalgte få: en UVA-undersøgelse af hypofraktioneret RT plus kronomoduleret capecitabin i resektabel og borderline resektabel sygdom; en UT Southwestern fase I undersøgelse af SBRT eller SBRT plus gemcitabin; en Emory fase I undersøgelse af FOLFIRINOX og SBRT; en Fred Hutchinson undersøgelse af GTX og oxaliplatin med IMRT og adjuvans gemcitabin; en UF fase II undersøgelse af risikotilpasset gemcitabin plus abraxane; et europæisk randomiseret fase II-studie af gemcitabin plus oxaliplatin præ- og gemcitabin postoperativt versus gemcitabin kun postoperativt; et Memorial Sloan Kettering fase II studie af gemcitabin plus oxaliplatin præoperativt plus gemcitabin postoperativt; og et ACOSOG-studie af gemcitabin plus erlotinib før og postoperativt.

Når man ser på fremtiden, har der været en række nyere innovationer inden for kemoterapi. I en løbende indsats for at opdage ikke-gemcitabin-baseret kemoterapi til dem, der har udviklet sig på gemcitabin, og også et nyt regime med mere effekt end dem, der i øjeblikket anvendes til patienter med bugspytkirtelkræft, er kombinationen af ​​5FU, leucovorin, oxaliplatin og irinotecan blevet testet . Denne kombination blev oprindeligt undersøgt i kolorektal cancer, i et regime kendt som FOLFOXIRI. Det blev fastslået, at denne kombination var både acceptabel og effektiv i denne indstilling. Efterfølgende blev kuren ændret en smule til det nuværende FOLFIRINOX-format (oxaliplatin 85mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 på dag 1, derefter 5FU 2400 mg/m2 kontinuert som en 4600 mg/m2 time infusion) og testet i et fase II-studie i bugspytkirtelkræft. 47 kemoterapi-naive patienter med metastatisk sygdom blev indskrevet, og 46 blev behandlet. Bekræftet svarprocent var 26 % med 4 % fuldstændige svar. Mediantid til progression var 8,2 måneder og median samlet overlevelse var 10,2 måneder. Grad 3/4 toksicitet inkluderede neutropeni (52%), kvalme (20%), opkastning (17%), diarré (15%) og neuropati (15%). Der skete ingen giftig død. FOLFIRINOX blev derefter testet efter svigt af tidligere gemcitabinbehandling ved metastatisk sygdom og blev anset for at være lovende. 13 patienter blev behandlet, hvoraf 9 kunne evalueres for respons - 6 havde stabil sygdom med en gennemsnitlig tid til progression på 6,6 måneder, og 3 udviklede sig.

Som en konsekvens af det tidligere nævnte fase II-studie med kemo-naive patienter, blev der udført et randomiseret fase II/fase III-studie, der sammenlignede gemcitabin (G) med FOLFIRINOX (F) som førstelinjebehandling af metastatisk bugspytkirtelcancer. Denne undersøgelse blev afsluttet for tidligt af undersøgelsens IDMC, da det blev fastslået, at yderligere patienttilvækst ikke ville øge undersøgelsens statistiske styrke. 342 patienter var påløbet med omkring en tredjedel af den primære sygdom, der involverede hovedet af bugspytkirtlen. Samlet objektiv responsrate var 32 % for F versus 9,4 % for G. PFS var 6,4 måneder versus 3,4 måneder og samlet overlevelse 11,1 måneder versus 6,8 måneder, alt til fordel for F.

Den samlede overlevelsesrate på 11,1 måneder er det hidtil bedste resultat i et randomiseret fase III-studie af kemoterapi ved metastatisk bugspytkirtelkræft. Bemærkelsesværdige toksiciteter af mindst grad III/IV, som alle var værre med F, var neutropeni (45,7 vs 18,7 %), febril neutropeni (5,4 vs 0,6 %), træthed (23,7 vs 14,2 %), opkastning (14,5 vs 4,7 %) og diarré (12,7 vs. 1,2%). Disse resultater indikerer, at dette er et særligt aktivt regime med en opmuntrende responsrate. Imidlertid er de potentielle toksiciteter betydelige, og det er et regime, der kun bør tilbydes patienter med ECOG 0-1 præstationsstatus og fremragende understøttende behandling. I denne henseende, i et forsøg på at lindre disse toksiciteter, er ændringer til det offentliggjorte regime allerede blevet foreslået af den franske gruppe og andre. I deres kommende undersøgelse af FOLFIRINOX i adjuverende omgivelser vil franskmændene udelade bolus af 5FU, som bidrager væsentligt til myelosuppression, men som menes at have minimal indvirkning på den terapeutiske effekt. Derudover inkorporerer de fleste læger nu den rutinemæssige brug af neulasta med hver behandlingscyklus. Denne undersøgelse vil ligeledes inkorporere disse modifikationer, og regimet vil blive navngivet mFOLFIRINOX.

I forbindelse med perioperativ terapi har vi således identificeret et regime - FOLFIRINOX - med de bedste resultater til dato i behandlingen af ​​metastatisk sygdom og ved slutninger, løfte om forbedret resultat hos de patienter med resektabel sygdom. Hvis det lykkes, har dette potentiale til at forbedre DFS og den samlede overlevelse (indtil nu ikke bedre end 15-20% efter 5 år) hos disse patienter og kan etablere et nyt paradigme for fremtidige undersøgelser.