在局部可切除胰腺癌中使用 mFOLFIRINOX 进行术前和术后化疗的初步研究

胰腺导管腺癌是一种高度致命的疾病。 据估计，2010年美国约有43,140例新病例和36,800例死亡，在癌症相关死亡中排名第四。 在诊断时，最初的 43,000 名患者中大约有 17,000 名患者的疾病似乎局限于胰床，但不幸的是，这些患者中只有少数 (15-20%) 可以立即手术（根据影像学研究，他们的疾病似乎既局限于胰腺且技术上可切除且边缘清晰，并且在手术中没有意外发现排除 R0 切除）。 应该注意的是，根据系列以及术前分期的范围和性质，在临床上被认为可立即手术的患者中，有 20% 至 57% 的患者在探查时被发现患有无法手术的疾病。 由于关键结构的受累，大多数患者患有局部晚期、临界可切除或不可切除的疾病，尤其是前哨血管，如 SMA、腹腔干、肝动脉、SMV 或门静脉。 此外，尽管最近在全身治疗方面取得了进展，但即使是少数能够立即接受手术的幸运儿，在很大程度上仍然无法治愈，五年生存率略低于 20%。

目前可切除胰腺癌辅助治疗的护理标准基于 CONKO-001 研究，该研究将患者随机分为 6 个周期的吉西他滨术后辅助治疗组和单独观察组。 结果在无病生存期（13.4 对 6.9 个月，p<0.001）和总生存期（24.2 个月对 20.5 个月 p=0.02）方面均有利于辅助吉西他滨，强烈支持在 R0 和 R1 切除的情况下使用辅助吉西他滨。 一项 RTOG 研究 - 97-04 - 得出结论，吉西他滨在术前和术后与 5FU/RT 联合使用时可能优于 5FU，HR 为 0.82。 放疗在这种情况下的作用仍然存在争议，GITSG 试验（赞成）和 ESPAC 1（反对）等研究因设计有问题、化疗过时或非常规放疗而受到批评。 目前正在进行的检查术后治疗的研究包括 RTOG 0848（III 期研究辅助吉西他滨与吉西他滨加厄洛替尼加/减化疗/使用氟尿嘧啶的放疗），ACOSOG Z5041 评估吉西他滨加厄洛替尼在术前和术后设置和 ESPAC 4 评估吉西他滨与吉西他滨加上卡培他滨。

许多研究探索了新辅助治疗在最初可切除、临界可切除和不可切除疾病中的应用。 其中大部分是单臂、单一机构的 I/II 期研究，结果喜忧参半。 新辅助方法的潜在好处包括： 通过增加切缘阴性和淋巴结阴性切除的百分比来降低疾病分期；不延误旨在根除微转移性疾病的全身治疗；检测具有生物学侵袭性的肿瘤，如在此治疗阶段的早期进展/转移所证明的那样，从而避免不适当的手术；与术后治疗相比，完成所有预期治疗的可能性更大，术后治疗中有 22 - 35% 的患者没有完成他们的预期计划。

最近发表了一项关于可切除和不可切除胰腺癌新辅助治疗的综合荟萃分析和系统评价。 在可切除患者中得出的结论是，新辅助治疗后的切除频率和生存率与接受初次切除后辅助治疗的患者相似。 在最初无法切除疾病的患者中，整整三分之一的新辅助治疗后肿瘤可切除，其生存率与最初可切除的患者相当。 总的来说，这些观察表明新辅助方法是可行和有效的，并且这种顺序不会损害可切除性或生存期，即使在那些预后最好的患者中也是如此。

关于可切除疾病的具体研究，MD 安德森癌症中心的研究人员公布了他们的最新结果。 在他们的第一项研究中，86 名患有胰头可切除疾病的患者接受了放射治疗（30 Gy，2 周内 10 次分次）加上 7 次每周输注 400 mg/m2/周的吉西他滨。 这些患者中有 85% 接受了手术，74% 能够接受预定的胰十二指肠切除术。疾病被切除的患者的中位生存期为 34 个月，而疾病无法切除的患者的中位生存期仅为 7 个月。 在第二项针对可切除胰头腺癌患者的研究中，90 名患者参加了为期 8 周的单独化疗，使用吉西他滨和顺铂，然后联合低剂量吉西他滨和放疗（30 Gy，分 10 次） . 最终，79 名 (88%) 患者完成了术前治疗的全部疗程，其中 62 名 (78%) 患者接受了手术。 52 名 (66%) 患者的疾病被切除，接受手术者的中位生存期为 31 个月，而未接受手术者为 10.5 个月。 他们得出结论，初始联合化疗与吉西他滨和顺铂随后进行化疗/放疗并没有改善单独化疗/放疗所取得的结果。 这一结果可能并不令人惊讶，因为吉西他滨，无论是单独使用还是双药组合，都没有足够的活性来对这种疾病的结果产生实质性影响。 有趣的是，较长的术前间隔并未导致局部肿瘤进展。

这些发现与其他主要中心报告的基于吉西他滨的新辅助化放疗对潜在可切除疾病的研究的结果相似，并表明这是在这种情况下进一步研究的有效策略。

最近，欧洲的研究人员报告了他们在 34 名可切除疾病患者中使用每周 30 mg/m2 多西他赛和 45 Gy 放疗的新型组合的结果。 32% 有进展，59% 疾病稳定，9% 部分缓解。 50% 的原始队列进行了胰十二指肠切除术，切除率为 100%，中位生存期为 32 个月。 数字很​​小，总体切除率低得令人失望，但被切除者的 R0 切除率和中位生存期与接受基于吉西他滨方案的患者相当。

在局部晚期、不可切除的疾病中，最近报道了奥地利使用新辅助吉西他滨/奥沙利铂而不进行放疗的结果（39% 的患者接受了疾病切除，69% R0 和 22 个月的中位生存期），意大利使用新辅助 PEFG/PEXG（顺铂，表柔比星、5-氟尿嘧啶 (F)/卡培他滨 (X)、吉西他滨）或 PDXG（多西紫杉醇替代表柔比星），然后进行 RT 加 X、F 或 G（14% 切除，中位生存期 16.2 个月）和日本新辅助吉西他滨 1000 mg /m2/wk 和 RT 50 Gy 在 T3 疾病中随后进行术后 5FU 肝脏灌注（82% 的疾病切除患者，43% 的 5 年生存率）。 在这些研究中的每一项中，都混合了临界可切除和不可切除的疾病，因此结果的解释存在问题。 然而，新辅助疗法显然是可行且有效的。

从 NCI CTEP 数据库的检查中可以清楚地看出，新辅助方法已被广泛接受用于未来的研究。 列出了 40 多种有效方案，包括以下精选方案：大分割放疗加时间调节卡培他滨在可切除和临界可切除疾病中的 UVA 研究； SBRT 或 SBRT 加吉西他滨的 UT Southwestern I 期研究； FOLFIRINOX 和 SBRT 的埃默里 I 期研究； Fred Hutchinson 对 GTX 和奥沙利铂与 IMRT 和辅助吉西他滨的研究；适应风险的吉西他滨加 Abraxane 的 UF II 期研究；一项欧洲随机 II 期研究，比较吉西他滨加奥沙利铂术前和吉西他滨术后与仅术后吉西他滨；吉西他滨加奥沙利铂术前加吉西他滨术后的 Memorial Sloan Kettering II 期研究；以及吉西他滨加厄洛替尼术前和术后的 ACOSOG 研究。

展望未来，化学疗法最近出现了许多创新。 在不断努力为吉西他滨治疗取得进展的患者寻找非吉西他滨化疗方案，以及比目前用于胰腺癌患者的方案更有效的新方案，已经测试了 5FU、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康的组合. 这种组合最初是在结直肠癌中以一种称为 FOLFOXIRI 的方案进行研究的。 确定这种组合在这种情况下既可以耐受又有效。 随后，该方案略微修改为目前的 FOLFIRINOX 格式（奥沙利铂 85 毫克/平方米，伊立替康 180 毫克/平方米，亚叶酸 400 毫克/平方米，第 1 天 5FU 400 毫克/平方米，然后 5FU 2400 毫克/平方米连续 46 小时输液）并在胰腺癌的 II 期研究中进行了测试。 纳入了 47 名未接受过化疗的转移性疾病患者，其中 46 名接受了治疗。 确认响应率为 26%，其中 4% 为完整响应。 中位进展时间为 8.2 个月，中位总生存期为 10.2 个月。 3/4 级毒性包括中性粒细胞减少症 (52%)、恶心 (20%)、呕吐 (17%)、腹泻 (15%) 和神经病变 (15%)。 没有发生中毒死亡。 在先前的吉西他滨治疗转移性疾病失败后，对 FOLFIRINOX 进行了测试，并被认为是有希望的。 13 名患者接受了治疗，其中 9 名可评估反应 - 6 名病情稳定，平均进展时间为 6.6 个月，3 名出现进展。

由于前面提到的在未接受过化疗的患者中进行的 II 期研究，一项随机的 II 期/III 期研究比较了吉西他滨 (G) 和 FOLFIRINOX (F) 作为转移性胰腺癌一线治疗的疗效。 该研究被研究 IDMC 提前终止，因为它确定额外的患者应计不会增加研究的统计功效。 共计 342 名患者，大约三分之一的原发疾病涉及胰头。 F 组的总体客观缓解率为 32%，G 组为 9.4%。PFS 分别为 6.4 个月和 3.4 个月，总生存期分别为 11.1 个月和 6.8 个月，均支持 F。

11.1个月的总生存率是迄今为止转移性胰腺癌化疗随机III期研究取得的最好结果。 至少 III/IV 级的显着毒性是中性粒细胞减少症（45.7 对 18.7%）、发热性中性粒细胞减少症（5.4 对 0.6%）、疲劳（23.7 对 14.2%）、呕吐（14.5 对 4.7%）和腹泻（12.7 比 1.2%）。 这些结果表明，这是一种具有令人鼓舞的反应率的非常有效的治疗方案。 然而，潜在的毒性是显着的，它是一种只应提供给 ECOG 0-1 体能状态和良好支持治疗的患者的方案。 在这方面，为了改善这些毒性，法国小组和其他人已经提出对已发表的方案进行修改。 在他们即将进行的 FOLFIRINOX 辅助治疗研究中，法国人将省略推注 5FU，它对骨髓抑制有显着贡献，但被认为对治疗效果的影响微乎其微。 此外，大多数医生现在将 neulasta 的常规使用纳入每个治疗周期。 这项研究将同样纳入这些修改，并且该方案将被命名为 mFOLFIRINOX。

因此，在围手术期治疗的背景下，我们确定了一种方案 - FOLFIRINOX - 在治疗转移性疾病方面具有迄今为止最好的效果，并且据推论，有望改善那些患有可切除疾病的患者的结果。 如果成功，这有可能改善这些患者的 DFS 和总生存率（到目前为止，5 年时不超过 15-20%），并可能为未来的研究建立新的范例。