限局性の切除可能な膵臓腺癌における mFOLFIRINOX による手術前後の化学療法のパイロット研究

膵管腺癌は致死率の高い疾患です。 2010 年には、米国で約 43,140 人の新規症例が発生し、36,800 人が死亡したと推定されています。 診断時に、最初の 43,000 人の患者のうち約 17,000 人が膵臓床に限局しているように見える疾患を患っていますが、残念ながら、これらの患者の少数 (15 ～ 20%) のみがすぐに手術可能です (画像検査では、彼らの疾患は両方にあるように見えます)。膵臓に局在し、明確なマージンで技術的に切除可能であり、手術時にR0切除を妨げる予期しない所見はありません)。 臨床的根拠に基づいて直ちに手術可能とみなされた患者のうち、シリーズや術前病期分類の程度と性質に応じて、20〜57％が手術不能な疾患であることが調査で判明していることに注意する必要があります。 大多数の患者は、SMA、腹腔軸、肝動脈、SMV、または門脈などの重要な構造、特にセンチネル血管の関与により、局所的に進行した境界線切除可能または切除不能疾患を患っています。 さらに、最近の全身療法の進歩にもかかわらず、すぐに手術を受けることができる幸運な少数の患者でさえ、5 年生存率が 20% 弱であり、ほとんどが不治のままです。

切除可能な膵臓癌における補助療法の現在の標準治療は、患者をゲムシタビンによる術後補助療法と経過観察のみの 6 サイクルに無作為に割り付けた CONKO-001 研究に基づいています。 結果は、無病生存期間 (13.4 か月対 6.9 か月、p<0.001) と全生存期間 (24.2 か月対 20.5 か月、p=0.02) の両方で補助ゲムシタビンを支持しました。 RTOG 研究 - 97-04 - では、ゲムシタビンは 5FU/RT と組み合わせて術前および術後に使用した場合、おそらく 5FU よりも優れており、HR は 0.82 であると結論付けました。 この状況における放射線療法の役割は、GITSG 試験 (賛成) や ESPAC 1 (反対) などの研究で、疑わしい設計、時代遅れの化学療法、または型破りな放射線療法のいずれかについて批判されており、依然として議論の余地があります。 現在進行中の術後療法の研究には、RTOG 0848 (アジュバント ゲムシタビン対ゲムシタビン + エルロチニブ +/マイナス化学療法 / フルオロウラシルを使用した RT を検討)、ACOSOG Z5041 でゲムシタビン + エルロチニブを術前および術後設定で評価、ESPAC 4 でゲムシタビンとゲムシタビンを評価プラスカペシタビン。

多くの研究が、初回切除可能、境界切除可能および切除不能疾患におけるネオアジュバント療法の使用を調査してきました。 これらの大部分は単一群、単一機関のフェーズ I/II 研究であり、結果はまちまちです。 ネオアジュバント アプローチの潜在的な利点には次のようなものがあります。微小転移性疾患の根絶を目的とした全身療法の遅延なし;治療のこの段階での早期の進行/転移によって証明される、生物学的に攻撃的な腫瘍の検出。これにより、不適切な手術を避けることができます。術後治療では、患者の 22 ～ 35% が意図したプログラムを完了できません。

切除可能および切除不能な膵臓癌の両方におけるネオアジュバント療法の包括的なメタアナリシスと系統的レビューが最近発表されました。 切除可能な患者で達した結論は、ネオアジュバント療法後の切除頻度と生存率は、一次切除後にアジュバント療法を受けた患者と同様であるというものでした。 最初に切除不能な疾患を有する患者では、完全に 3 分の 1 が術前補助療法後に切除可能な腫瘍を有し、最初に切除可能な患者と同等の生存率を示しました。 まとめると、これらの観察結果は、ネオアジュバント アプローチが実行可能かつ効果的であり、この順序が最良の予後を示す患者であっても、切除可能性や生存率を損なうものではないことを示しています。

切除可能な疾患に関する特定の研究に関しては、MD アンダーソンがんセンターの研究者が最新の結果を発表しています。 彼らの最初の研究では、膵頭部に切除可能な疾患を有する 86 人の患者が放射線療法 (2 週間にわたって 10 分割で 30 Gy) と 400 mg/m2/週のゲムシタビンの週 7 回の注入を受けました。 これらの患者の 85% が手術を受け、74% が意図した膵頭十二指腸切除術を受けることができました。病気を切除した患者の生存期間の中央値は 34 か月でしたが、病気を切除できなかった患者の生存期間の中央値はわずか 7 か月でした。 膵頭部の切除可能な腺癌患者を対象とした 2 番目の研究では、90 人の患者が登録され、ゲムシタビンとシスプラチンを使用した化学療法のみを 8 週間実施し、続いて低用量のゲムシタビンと放射線療法 (30 Gy を 10 分割) を併用することを目標としていた。 . 最終的に、79 人 (88%) の患者が術前治療の全過程を完了し、これらの患者のうち 62 人 (78%) が手術を受けました。 52 人 (66%) が疾患を切除され、手術を受けた患者の生存期間の中央値は 31 か月であったのに対し、手術を受けなかった患者の生存期間の中央値は 10.5 か月でした。 彼らは、ゲムシタビンとシスプラチンによる最初の併用化学療法とそれに続く化学療法/RT は、化学療法/RT 単独で達成された結果を改善しなかったと結論付けました。 ゲムシタビンは、単独でもダブレットの組み合わせでも、この疾患の転帰に実質的な影響を与えるほど活性がなかったため、この結果はおそらく驚くべきことではありません. 興味深いことに、術前の間隔が長くても、局所的な腫瘍の進行は見られませんでした。

これらの調査結果は、潜在的に切除可能な疾患に対する術前補助ゲムシタビンベースの化学放射線療法の研究を報告している他の主要センターの調査結果と類似しており、これがこの設定でのさらなる研究のための有効な戦略であることを示唆しています。

最近、ヨーロッパの研究者は、切除可能な疾患を有する 34 人の患者を対象に、毎週 30 mg/m2 のドセタキセルと 45 Gy の RT という新しい組み合わせによる結果を報告しました。 32%が進行、59%が病勢安定、9%が部分寛解でした。 元のコホートの 50% が膵頭十二指腸切除術を受けており、R0 切除は 100% で、生存期間の中央値は 32 か月でした。 数は少なく、全体的な切除率は残念なほど低いですが、R0切除率と切除された患者の生存期間の中央値は、ゲムシタビンベースのレジメンを受けている患者と同等です。

局所進行の切除不能な疾患では、RT なしでネオアジュバント ゲムシタビン/オキサリプラチンを使用したオーストリア (R0 69% および生存期間中央値 22 か月で疾患の切除を受けた患者の 39%)、ネオアジュバント PEFG/PEXG を使用したイタリア (シスプラチン、エピルビシン、5-フルオロウラシル (F)/カペシタビン (X)、ゲムシタビン) または PDXG (エピルビシンの代わりにドセタキセル)、その後 RT + X、F、または G (14% 切除、生存期間中央値 16.2 か月) および日本でネオアジュバント ゲムシタビン 1000 mg /m2/週および RT 50 Gy を T3 疾患に照射した後、術後 5FU 肝灌流を行った (疾患が切除された患者の 82%、5 年生存率 43%)。 これらの各研究では、切除可能な境界疾患と切除不能な疾患が混在しており、結果の解釈に問題があります。 しかし、ネオアジュバントのアプローチが実現可能であり、積極的であることは明らかです。

NCI CTEP データベースの調査から、ネオアジュバント アプローチが将来の研究のために広く受け入れられていることは明らかです。 以下のいくつかを含め、40 を超えるアクティブなプロトコルがリストされています。 SBRT または SBRT とゲムシタビンの UT Southwestern 第 I 相試験。 FOLFIRINOX と SBRT の Emory 第 I 相試験。 IMRT および補助ゲムシタビンを併用した GTX およびオキサリプラチンの Fred Hutchinson 研究。リスク適応型ゲムシタビンとアブラキサンの UF 第 II 相試験。ゲムシタビンとオキサリプラチンを併用した術前および術後のゲムシタビンと術後のみのゲムシタビンのヨーロッパの無作為化第II相研究。術前のゲムシタビンとオキサリプラチンと術後のゲムシタビンのメモリアル・スローン・ケタリング第II相研究。術前および術後のゲムシタビンとエルロチニブの ACOSOG 研究。

将来に目を向けると、化学療法には最近多くの革新がありました。 ゲムシタビンで進行した患者のための非ゲムシタビンベースの化学療法、および膵臓癌患者に現在使用されているものよりも有効な新しいレジメンを発見するための継続的な取り組みにおいて、5FU、ロイコボリン、オキサリプラチンおよびイリノテカンの組み合わせがテストされました。 . この併用療法は当初、FOLFOXIRI として知られるレジメンで結腸直腸がんを対象に研究されました。 この組み合わせは、この設定では許容可能で効果的であることが確立されました. その後、レジメンは現在の FOLFIRINOX 形式にわずかに変更されました (オキサリプラチン 85mg/m2、イリノテカン 180mg/m2、ロイコボリン 400mg/m2、1 日目に 5FU 400mg/m2、その後 5FU 2400mg/m2 を 46 時間連続投与)。注入)、膵臓がんの第 II 相試験でテストされています。 化学療法未経験の転移性疾患患者47人が登録され、46人が治療を受けた。 確定回答率は 26% で、完全回答は 4% でした。 無増悪期間の中央値は 8.2 か月、全生存期間の中央値は 10.2 か月でした。 グレード 3/4 の毒性には、好中球減少症 (52%)、吐き気 (20%)、嘔吐 (17%)、下痢 (15%)、および神経障害 (15%) が含まれていました。 毒物による死亡はありませんでした。 FOLFIRINOX は、転移性疾患における以前のゲムシタビン療法の失敗後にテストされ、有望であると見なされました。 13 人の患者が治療を受け、9 人が反応を評価できました。

化学療法を受けていない患者を対象とした前述の第 II 相試験の結果として、転移性膵臓がんの第一選択治療としてゲムシタビン (G) と FOLFIRINOX (F) を比較する無作為化第 II 相/第 III 相試験が実施されました。 この研究は、追加の患者の発生が研究の統計的検出力に追加されないと判断されたため、研究 IDMC によって時期尚早に終了されました。 342 人の患者が発生し、膵臓の頭部を含む原疾患の約 3 分の 1 を占めていました。 全体的な客観的奏効率は、F で 32% 対 G で 9.4% でした。PFS は 6.4 か月対 3.4 か月、全生存期間は 11.1 か月対 6.8 か月で、すべて F に有利でした。

11.1 か月という全生存率は、転移性膵臓がんに対する化学療法の無作為化第 III 相試験でこれまでに達成された最高の結果です。 少なくともグレード III/IV の顕著な毒性は、すべて F で悪化し、好中球減少症 (45.7 対 18.7%)、発熱性好中球減少症 (5.4 対 0.6%)、疲労 (23.7 対 14.2%)、嘔吐 (14.5 対 4.7%) でした。および下痢 (12.7 対 1.2%)。 これらの結果は、これが有望な応答率を伴う非常に積極的なレジメンであることを示しています。 ただし、潜在的な毒性は重大であり、ECOG 0-1 の全身状態と優れた支持療法を備えた患者にのみ提供されるべきレジメンです。 この点で、これらの毒性を改善する試みとして、公開されたレジメンの修正がフランスのグループなどによってすでに提案されています。 フランス人は、アジュバント設定での FOLFIRINOX の今後の研究で、骨髄抑制に大きく寄与するが治療効果への影響は最小限であると考えられる 5FU のボーラスを省略します。 さらに、ほとんどの医師は現在、各治療サイクルにネウラスタの日常的な使用を取り入れています. この研究にも同様にこれらの変更が組み込まれ、レジメンは mFOLFIRINOX と命名されます。

したがって、周術期療法の文脈において、転移性疾患の治療においてこれまでで最良の結果を示し、切除可能な疾患を有する患者の転帰が改善されると推測されるFOLFIRINOXというレジメンを特定しました。 成功すれば、これらの患者の DFS と全生存率 (これまでのところ 5 年で 15 ～ 20% を超えることはありません) を改善する可能性があり、将来の研究のための新しいパラダイムを確立する可能性があります。