Eine Pilotstudie zur prä- und postoperativen Chemotherapie mit mFOLFIRINOX bei lokalisiertem, resezierbarem Adenokarzinom des Pankreas

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist eine hochgradig tödliche Erkrankung. Es wird geschätzt , dass es im Jahr 2010 in den Vereinigten Staaten etwa 43.140 neue Fälle und 36.800 Todesfälle gab , was den vierten Platz unter den krebsbedingten Todesfällen einnimmt . Bei der Diagnose haben ungefähr 17.000 der anfänglichen 43.000 Patienten eine Krankheit, die im Pankreasbett lokalisiert zu sein scheint, aber leider ist nur eine Minderheit dieser Patienten (15-20%) sofort operierbar (auf Bildgebungsstudien scheint ihre Krankheit beides zu sein an der Bauchspeicheldrüse lokalisiert und technisch resezierbar mit klaren Rändern, und bei der Operation schließen keine unerwarteten Befunde eine R0-Resektion aus). Es sollte beachtet werden, dass von den Patienten, die aus klinischen Gründen als sofort operierbar gelten, bei der Exploration je nach Serie und Ausmaß und Art des präoperativen Staging zwischen 20 und 57 % eine inoperable Erkrankung aufweisen. Die Mehrheit der Patienten hat eine lokal fortgeschrittene, grenzwertig resezierbare oder nicht resezierbare Erkrankung aufgrund der Beteiligung kritischer Strukturen, insbesondere der Sentinel-Blutgefäße wie SMA, Zöliakie, Leberarterie, SMV oder Pfortader. Darüber hinaus bleiben trotz jüngster Fortschritte in der systemischen Therapie selbst die wenigen Glücklichen, die sich einer sofortigen Operation unterziehen können, weitgehend unheilbar, mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von etwas weniger als 20 %.

Der aktuelle Behandlungsstandard für die adjuvante Therapie bei resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs basiert auf der CONKO-001-Studie, in der Patienten randomisiert 6 Zyklen einer postoperativen adjuvanten Therapie mit Gemcitabin versus alleiniger Beobachtung unterzogen wurden. Die Ergebnisse sprechen für adjuvantes Gemcitabin sowohl beim krankheitsfreien Überleben (13,4 vs. 6,9 Monate, p < 0,001) als auch beim Gesamtüberleben (24,2 Monate vs. 20,5 Monate, p = 0,02), was die Anwendung von adjuvantem Gemcitabin sowohl bei R0- als auch bei R1-Resektionen stark unterstützt. Eine RTOG-Studie – 97-04 – kam zu dem Schluss, dass Gemcitabin 5FU wahrscheinlich überlegen war, wenn es prä- und postoperativ in Kombination mit 5FU/RT mit einer HR von 0,82 verwendet wurde. Die Rolle der Strahlentherapie in diesem Umfeld bleibt umstritten, wobei Studien wie die GITSG-Studie (pro) und ESPAC 1 (contra) entweder wegen fragwürdigem Design, veralteter Chemotherapie oder unkonventioneller Strahlentherapie kritisiert wurden. Derzeit laufende Studien zur Untersuchung der postoperativen Therapie umfassen RTOG 0848 (Phase III, die adjuvantes Gemcitabin versus Gemcitabin plus Erlotinib plus/minus Chemo/RT mit Fluorouracil untersucht), ACOSOG Z5041 zur Evaluierung von Gemcitabin plus Erlotinib im prä- und postoperativen Setting und ESPAC 4 zur Evaluierung von Gemcitabin versus Gemcitabin plus Capecitabin.

Viele Studien haben den Einsatz einer neoadjuvanten Therapie bei initial resezierbaren, grenzwertig resezierbaren und inoperablen Erkrankungen untersucht. Die Mehrzahl davon waren einarmige Phase-I/II-Studien an einer einzelnen Institution, und die Ergebnisse waren gemischt. Zu den möglichen Vorteilen eines neoadjuvanten Ansatzes gehören: Downstaging der Erkrankung mit einem erhöhten Prozentsatz an randnegativen und Lymphknoten-negativen Resektionen; keine Verzögerung bei der systemischen Therapie zur Beseitigung der mikrometastatischen Erkrankung; die Erkennung von biologisch aggressiven Tumoren, die sich durch frühe Progression/Metastasen während dieser Therapiephase zeigen, wodurch eine unangemessene Operation vermieden wird; und die größere Wahrscheinlichkeit, dass alle beabsichtigten Therapien abgeschlossen werden, im Gegensatz zur postoperativen Behandlung, bei der ganze 22–35 % der Patienten ihr beabsichtigtes Programm nicht abschließen.

Eine umfassende Metaanalyse und systematische Übersichtsarbeit zur neoadjuvanten Therapie sowohl bei resezierbarem als auch bei inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde kürzlich veröffentlicht. Die Schlussfolgerung bei resektablen Patienten war, dass die Resektionshäufigkeit und das Überleben nach neoadjuvanter Therapie ähnlich waren wie bei Patienten, die sich einer primären Resektion mit anschließender adjuvanter Therapie unterzogen. Bei Patienten mit anfänglich inoperabler Erkrankung hatte ein volles Drittel resektable Tumore nach neoadjuvanter Therapie mit einem vergleichbaren Überleben wie bei anfänglich resezierbaren Patienten. Insgesamt weisen diese Beobachtungen darauf hin, dass ein neoadjuvanter Ansatz machbar und effektiv ist und dass diese Sequenz die Resektabilität oder das Überleben nicht beeinträchtigt, selbst bei Patienten mit der besten Prognose.

In Bezug auf spezifische Studien zu resektablen Erkrankungen haben Forscher des MD Anderson Cancer Center ihre neuesten Ergebnisse veröffentlicht. In ihrer ersten Studie erhielten 86 Patienten mit resektabler Erkrankung des Pankreaskopfes eine Strahlentherapie (30 Gy in 10 Fraktionen über 2 Wochen) plus 7 wöchentliche Infusionen von Gemcitabin mit 400 mg/m2/Woche. 85 % dieser Patienten wurden operiert und 74 % konnten sich der beabsichtigten Pankreatikoduodenektomie unterziehen. Die mediane Überlebenszeit für Patienten, deren Krankheit reseziert wurde, betrug 34 Monate, aber nur 7 Monate für diejenigen, deren Krankheit nicht reseziert werden konnte. In eine zweite Studie mit Patienten mit resezierbarem Adenokarzinom des Pankreaskopfes wurden 90 Patienten mit dem Ziel aufgenommen, acht Wochen lang nur eine Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin zu verabreichen, gefolgt von einer Kombination aus niedrig dosiertem Gemcitabin und Strahlentherapie (30 Gy in 10 Fraktionen). . Letztendlich schlossen 79 (88 %) Patienten den gesamten Verlauf der präoperativen Therapie ab und 62 dieser (78 %) Patienten wurden operiert. Bei 52 (66 %) wurde die Krankheit reseziert, mit einer medianen Überlebenszeit von 31 Monaten bei denjenigen, die sich einer Operation unterzogen hatten, gegenüber 10,5 Monaten bei denjenigen, die dies nicht taten. Sie kamen zu dem Schluss, dass die anfängliche Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin, gefolgt von Chemotherapie/RT, die mit Chemotherapie/RT allein erzielten Ergebnisse nicht verbesserte. Dieses Ergebnis ist vielleicht nicht überraschend, da Gemcitabin sowohl allein als auch in Doppelkombinationen einfach nicht aktiv genug war, um den Ausgang dieser Krankheit wesentlich zu beeinflussen. Interessanterweise führte das längere präoperative Intervall nicht zu einer lokalen Tumorprogression.

Diese Ergebnisse ähneln denen anderer großer Zentren, die über Studien zur neoadjuvanten Gemcitabin-basierten Radiochemotherapie bei potenziell resektablen Erkrankungen berichten, und legen nahe, dass dies eine gültige Strategie für weitere Studien in diesem Umfeld ist.

Kürzlich berichteten Forscher in Europa über ihre Ergebnisse mit einer neuartigen Kombination von Docetaxel 30 mg/m2 wöchentlich und einer RT von 45 Gy bei 34 Patienten mit resektabler Erkrankung. 32 % hatten eine Progression, 59 % eine stabile Erkrankung und 9 % eine partielle Remission. 50 % der ursprünglichen Kohorte hatten eine Pankreatikoduodenektomie mit 100 % R0-Resektion und einer medianen Überlebenszeit von 32 Monaten. Die Zahlen sind klein und die Gesamtresektionsrate enttäuschend niedrig, aber die R0-Resektionsrate und die mediane Überlebenszeit der Resektierten entsprechen denen von Patienten, die Gemcitabin-basierte Therapien erhalten.

Bei lokal fortgeschrittener, inoperabler Erkrankung wurden kürzlich Ergebnisse aus Österreich mit neoadjuvanter Behandlung mit Gemcitabin/Oxaliplatin ohne RT (39 % der Patienten, die sich einer Resektion der Krankheit unterziehen, mit 69 % R0 und 22 Monaten medianer Überlebenszeit), Italien mit neoadjuvanter PEFG/PEXG (Cisplatin, Epirubicin, 5-Fluorouracil (F)/Capecitabin (X), Gemcitabin) oder PDXG (Docetaxel als Ersatz für Epirubicin), gefolgt von RT plus X, F oder G (14 % reseziert mit medianer Überlebenszeit von 16,2 Monaten) und Japan mit neoadjuvantem Gemcitabin 1000 mg /m2/Woche und RT 50 Gy bei T3-Krankheit, gefolgt von postoperativer 5FU-Leberperfusion (82 % der Patienten mit resezierter Krankheit, 43 % 5-Jahres-Überlebensrate). In jeder dieser Studien gibt es eine Mischung aus grenzwertig resektabler und inoperabler Erkrankung, was dazu führt, dass die Interpretation der Ergebnisse problematisch ist. Es ist jedoch klar, dass ein neoadjuvanter Ansatz möglich und aktiv ist.

Aus einer Untersuchung der NCI CTEP-Datenbank geht hervor, dass der neoadjuvante Ansatz für zukünftige Studien weithin angenommen wurde. Mehr als 40 aktive Protokolle sind aufgelistet, darunter die folgenden wenigen: eine UVA-Studie mit hypofraktionierter RT plus chronomoduliertem Capecitabin bei resektablen und grenzwertig resektablen Erkrankungen; eine UT Southwestern Phase-I-Studie mit SBRT oder SBRT plus Gemcitabin; eine Phase-I-Studie von Emory zu FOLFIRINOX und SBRT; eine Studie von Fred Hutchinson zu GTX und Oxaliplatin mit IMRT und adjuvantem Gemcitabin; eine UF-Phase-II-Studie mit risikoangepasstem Gemcitabin plus Abraxane; eine europäische randomisierte Phase-II-Studie mit Gemcitabin plus Oxaliplatin vor und Gemcitabin postoperativ im Vergleich zu Gemcitabin nur postoperativ; eine Phase-II-Studie von Memorial Sloan Kettering mit Gemcitabin plus Oxaliplatin präoperativ plus Gemcitabin postoperativ; und eine ACOSOG-Studie mit Gemcitabin plus Erlotinib vor und nach der Operation.

Mit Blick auf die Zukunft gab es in letzter Zeit eine Reihe von Innovationen in der Chemotherapie. In den laufenden Bemühungen, eine nicht auf Gemcitabin basierende Chemotherapie für diejenigen zu entdecken, die unter Gemcitabin Fortschritte gemacht haben, sowie ein neues Regime mit größerer Wirksamkeit als die derzeit bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs angewendeten, wurde die Kombination von 5FU, Leucovorin, Oxaliplatin und Irinotecan getestet . Diese Kombination wurde ursprünglich bei Darmkrebs in einem als FOLFOXIRI bekannten Regime untersucht. Es wurde festgestellt, dass diese Kombination in diesem Setting sowohl verträglich als auch wirksam war. Anschließend wurde das Regime leicht auf das aktuelle FOLFIRINOX-Format angepasst (Oxaliplatin 85 mg/m2, Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 an Tag 1, dann 5FU 2400 mg/m2 als kontinuierliche 46-Stunden-Therapie). Infusion) und in einer Phase-II-Studie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet. 47 Chemotherapie-naive Patienten mit metastasierter Erkrankung wurden aufgenommen und 46 behandelt. Die bestätigte Ansprechrate betrug 26 % mit 4 % vollständigem Ansprechen. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 8,2 Monate und das mediane Gesamtüberleben 10,2 Monate. Zu den Toxizitäten Grad 3/4 gehörten Neutropenie (52 %), Übelkeit (20 %), Erbrechen (17 %), Durchfall (15 %) und Neuropathie (15 %). Es trat kein toxischer Tod auf. FOLFIRINOX wurde dann nach Versagen einer früheren Gemcitabin-Therapie bei metastasierten Erkrankungen getestet und als vielversprechend eingestuft. 13 Patienten wurden behandelt, wobei 9 hinsichtlich des Ansprechens auswertbar waren – 6 hatten eine stabile Krankheit mit einer mittleren Zeit bis zum Fortschreiten von 6,6 Monaten und 3 schritten fort.

Als Folge der zuvor erwähnten Phase-II-Studie bei Chemo-naiven Patienten wurde eine randomisierte Phase-II/Phase-III-Studie zum Vergleich von Gemcitabin (G) mit FOLFIRINOX (F) als Erstlinienbehandlung von metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs durchgeführt. Diese Studie wurde von der Studie IDMC vorzeitig abgebrochen, da festgestellt wurde, dass eine zusätzliche Patientenrekrutierung die statistische Aussagekraft der Studie nicht erhöhen würde. Es wurden 342 Patienten erfasst, bei denen etwa ein Drittel der Primärerkrankung den Kopf der Bauchspeicheldrüse betraf. Die objektive Gesamtansprechrate betrug 32 % für F gegenüber 9,4 % für G. Das PFS betrug 6,4 Monate gegenüber 3,4 Monaten und das Gesamtüberleben 11,1 Monate gegenüber 6,8 Monaten, alles zugunsten von F.

Die Gesamtüberlebensrate von 11,1 Monaten ist das bisher beste Ergebnis einer randomisierten Phase-III-Studie zur Chemotherapie bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Bemerkenswerte Toxizitäten von mindestens Grad III/IV, die bei F alle schlimmer waren, waren Neutropenie (45,7 vs. 18,7 %), febrile Neutropenie (5,4 vs. 0,6 %), Müdigkeit (23,7 vs. 14,2 %), Erbrechen (14,5 vs. 4,7 %). und Durchfall (12,7 vs. 1,2 %). Diese Ergebnisse zeigen, dass dies ein besonders aktives Regime mit einer ermutigenden Ansprechrate ist. Die potenziellen Toxizitäten sind jedoch erheblich, und es handelt sich um ein Regime, das nur Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0-1 und ausgezeichneter unterstützender Behandlung angeboten werden sollte. In dieser Hinsicht wurden in einem Versuch, diese Toxizitäten zu verbessern, bereits Modifikationen des veröffentlichten Schemas von der französischen Gruppe und anderen vorgeschlagen. In ihrer bevorstehenden Studie zu FOLFIRINOX im adjuvanten Setting werden die Franzosen den 5FU-Bolus weglassen, der erheblich zur Myelosuppression beiträgt, aber vermutlich nur einen minimalen Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit hat. Darüber hinaus integrieren die meisten Ärzte jetzt die routinemäßige Anwendung von Neulasta in jeden Behandlungszyklus. Diese Studie wird diese Modifikationen in ähnlicher Weise einbeziehen und das Regime wird mFOLFIRINOX heißen.

Daher haben wir im Zusammenhang mit der perioperativen Therapie ein Regime identifiziert – FOLFIRINOX – mit den bisher besten Ergebnissen bei der Behandlung von Metastasen und schlussfolgernd verspricht es ein verbessertes Ergebnis bei Patienten mit resektablen Erkrankungen. Wenn dies erfolgreich ist, hat dies das Potenzial, das DFS und das Gesamtüberleben (bis jetzt nicht besser als 15-20 % nach 5 Jahren) bei diesen Patienten zu verbessern, und könnte ein neues Paradigma für zukünftige Studien etablieren.