Um estudo piloto de quimioterapia pré e pós-cirúrgica com mFOLFIRINOX em adenocarcinoma pancreático localizado e ressecável

O adenocarcinoma ductal pancreático é uma doença altamente letal. Estima-se que em 2010 houve aproximadamente 43.140 novos casos nos Estados Unidos e 36.800 mortes, ocupando o quarto lugar entre as mortes relacionadas ao câncer. No momento do diagnóstico, cerca de 17.000 dos 43.000 pacientes iniciais têm doença que parece estar localizada no leito pancreático, mas, infelizmente, apenas uma minoria desses pacientes (15-20%) é imediatamente operável (em estudos de imagem, a doença parece ser tanto localizada no pâncreas e tecnicamente ressecável com margens claras, e na cirurgia nenhum achado inesperado impede uma ressecção R0). Deve-se notar que daqueles pacientes considerados imediatamente operáveis ​​por motivos clínicos, entre 20 e 57% apresentam doença inoperável à exploração, dependendo da série e da extensão e natureza do estadiamento pré-operatório. A maioria dos pacientes tem doença localmente avançada, limítrofe ressecável ou irressecável devido ao envolvimento de estruturas críticas, mais particularmente vasos sanguíneos sentinelas, como SMA, eixo celíaco, artéria hepática, SMV ou veia porta. Além disso, apesar dos avanços recentes na terapia sistêmica, mesmo aqueles poucos afortunados capazes de se submeter à cirurgia imediata permanecem em grande parte incuráveis, com uma sobrevida de cinco anos ligeiramente inferior a 20%.

O padrão atual de tratamento para terapia adjuvante em câncer pancreático ressecável é baseado no estudo CONKO-001, que randomizou pacientes para 6 ciclos de terapia adjuvante pós-operatória com gencitabina versus observação isolada. Os resultados favoreceram a gencitabina adjuvante tanto na sobrevida livre de doença (13,4 vs 6,9 meses, p<0,001) quanto na sobrevida global (24,2 meses vs 20,5 meses p=0,02), apoiando fortemente o uso de gencitabina adjuvante no cenário de ressecções R0 e R1. Um estudo RTOG - 97-04 - concluiu que a gencitabina foi provavelmente superior ao 5FU quando usado pré e pós-operatório em combinação com 5FU/RT, com um HR de 0,82. O papel da radioterapia nesse cenário permanece controverso, com estudos como o estudo GITSG (pro) e ESPAC 1 (con) criticados por design questionável, quimioterapia desatualizada ou radioterapia não convencional. Os estudos atuais em andamento que examinam a terapia pós-operatória incluem RTOG 0848 (fase III analisando gencitabina adjuvante versus gencitabina mais erlotinibe mais/menos quimio/RT usando fluorouracil), ACOSOG Z5041 avaliando gencitabina mais erlotinibe no cenário pré e pós-operatório e ESPAC 4 avaliando gencitabina versus gencitabina mais capecitabina.

Muitos estudos exploraram o uso da terapia neoadjuvante em doenças inicialmente ressecáveis, limítrofes ressecáveis ​​e irressecáveis. A maioria deles foram estudos fase I/II de braço único, instituição única, e os resultados foram mistos. Os benefícios potenciais de uma abordagem neoadjuvante incluem: redução do estágio da doença com aumento da porcentagem de margens negativas e ressecções de linfonodos negativos; nenhum atraso na terapia sistêmica destinada a erradicar a doença micrometastática; a detecção de tumores biologicamente agressivos, evidenciados pela progressão/metástases precoces nesta fase da terapia, evitando cirurgias inapropriadas; e a maior probabilidade de concluir toda a terapia pretendida em oposição ao tratamento pós-operatório, onde 22 a 35% dos pacientes não completam o programa pretendido.

Uma meta-análise abrangente e revisão sistemática da terapia neoadjuvante em câncer pancreático ressecável e irressecável foi publicada recentemente. A conclusão a que se chegou em pacientes ressecáveis ​​foi que a frequência de ressecção e sobrevida após terapia neoadjuvante foi semelhante à de pacientes submetidos a ressecção primária seguida de terapia adjuvante. Em pacientes com doença inicialmente irressecável, um terço apresentou tumores ressecáveis ​​após terapia neoadjuvante com sobrevida comparável a pacientes inicialmente ressecáveis. Em conjunto, essas observações indicam que uma abordagem neoadjuvante é viável e eficaz e que essa sequência não compromete a ressecabilidade ou a sobrevida, mesmo naqueles pacientes com melhor prognóstico.

Com relação a estudos específicos em doenças ressecáveis, os investigadores do MD Anderson Cancer Center publicaram seus resultados mais recentes. Em seu primeiro estudo, 86 pacientes com doença ressecável na cabeça do pâncreas receberam radioterapia (30 Gy em 10 frações durante 2 semanas) mais 7 infusões semanais de gemcitabina a 400 mg/m2/semana. 85% desses pacientes foram encaminhados para cirurgia e 74% foram submetidos à pancreatoduodenectomia pretendida. A sobrevida média para pacientes cuja doença foi ressecada foi de 34 meses, mas foi de apenas 7 meses para aqueles cuja doença não pôde ser ressecada. Em um segundo estudo de pacientes com adenocarcinoma ressecável da cabeça do pâncreas, 90 pacientes foram inscritos com o objetivo de administrar apenas quimioterapia por oito semanas, usando gencitabina e cisplatina, seguida de gencitabina em dose baixa combinada e radioterapia (30 Gy em 10 frações) . Por fim, 79 (88%) pacientes completaram o curso completo da terapia pré-operatória e 62 desses (78%) pacientes foram levados para cirurgia. 52 (66%) tiveram sua doença ressecada com uma sobrevida média de 31 meses para aqueles que fizeram a cirurgia, contra 10,5 meses para aqueles que não fizeram. Eles concluíram que a combinação inicial de quimioterapia com gencitabina e cisplatina seguida de quimioterapia/RT não melhorou os resultados obtidos apenas com quimioterapia/RT. Este resultado talvez não seja surpreendente, pois a gencitabina, tanto sozinha quanto em combinações duplas, simplesmente não foi ativa o suficiente para impactar materialmente no resultado desta doença. Curiosamente, o maior intervalo pré-operatório não resultou em progressão tumoral local.

Esses achados são semelhantes aos de outros grandes centros que relatam estudos de quimiorradiação neoadjuvante à base de gencitabina para doenças potencialmente ressecáveis ​​e sugerem que essa é uma estratégia válida para estudos adicionais nesse cenário.

Recentemente, pesquisadores na Europa relataram seus resultados com uma nova combinação de docetaxel 30 mg/m2 semanalmente e RT de 45 Gy em 34 pacientes com doença ressecável. 32% tiveram progressão, 59% doença estável e 9% remissão parcial. 50% da coorte original teve duodenopancreatectomia com 100% de ressecção R0 e uma sobrevida média de 32 meses. Os números são pequenos e a taxa de ressecção geral decepcionantemente baixa, mas a taxa de ressecção R0 e a sobrevida média para aqueles ressecados é equivalente a pacientes recebendo regimes baseados em gencitabina.

Na doença localmente avançada irressecável, os resultados foram relatados recentemente na Áustria com gencitabina/oxaliplatina neoadjuvante sem RT (39% dos pacientes submetidos à ressecção da doença com 69% R0 e sobrevida mediana de 22 meses), Itália com PEFG/PEXG neoadjuvante (cisplatina, epirrubicina, 5-fluorouracil (F)/capecitabina (X), gencitabina) ou PDXG (docetaxel substituindo epirrubicina) seguido por RT mais X, F ou G (14% ressecados com sobrevida média de 16,2 meses) e Japão com gencitabina neoadjuvante 1000 mg /m2/semana e RT 50 Gy na doença T3 seguida de perfusão hepática pós-operatória de 5FU (82% dos pacientes com doença ressecada, 43% de sobrevida em 5 anos). Em cada um desses estudos, há uma mistura de doença limítrofe ressecável e irressecável com o resultado de que a interpretação dos resultados é problemática. No entanto, é claro que uma abordagem neoadjuvante é viável e ativa.

A partir de um exame do banco de dados NCI CTEP, fica claro que a abordagem neoadjuvante foi amplamente adotada para estudos futuros. Mais de 40 protocolos ativos estão listados, incluindo os seguintes: um estudo UVA de RT hipofracionada mais capecitabina cronomodulada em doença ressecável e limítrofe ressecável; um estudo de fase I da UT Southwestern de SBRT ou SBRT mais gencitabina; um estudo Emory fase I de FOLFIRINOX e SBRT; um estudo Fred Hutchinson de GTX e oxaliplatina com IMRT e gencitabina adjuvante; um estudo UF fase II de gencitabina mais abraxane adaptado ao risco; um estudo europeu randomizado de fase II de gencitabina mais oxaliplatina pré e gencitabina no pós-operatório versus gencitabina apenas no pós-operatório; um estudo Memorial Sloan Kettering fase II de gencitabina mais oxaliplatina no pré-operatório mais gencitabina no pós-operatório; e um estudo ACOSOG de gencitabina mais erlotinibe pré e pós-operatório.

Olhando para o futuro, houve uma série de inovações recentes na quimioterapia. Em um esforço contínuo para descobrir quimioterapia não baseada em gencitabina para aqueles que progrediram com gencitabina, e também um novo esquema com mais eficácia do que os atualmente usados ​​em pacientes com câncer pancreático, a combinação de 5FU, leucovorina, oxaliplatina e irinotecano foi testada . Essa combinação foi inicialmente estudada no câncer colorretal, em regime conhecido como FOLFOXIRI. Foi estabelecido que esta combinação era tolerável e eficaz neste cenário. Posteriormente, o regime foi ligeiramente modificado para o formato FOLFIRINOX atual (oxaliplatina 85 mg/m2, irinotecano 180 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 no dia 1, depois 5FU 2400 mg/m2 como um contínuo de 46 horas infusão) e testado em um estudo de fase II em câncer pancreático. 47 pacientes virgens de quimioterapia com doença metastática foram inscritos e 46 foram tratados. A taxa de resposta confirmada foi de 26% com 4% de respostas completas. O tempo médio de progressão foi de 8,2 meses e a sobrevida global mediana foi de 10,2 meses. As toxicidades de grau 3/4 incluíram neutropenia (52%), náusea (20%), vômito (17%), diarreia (15%) e neuropatia (15%). Nenhuma morte tóxica ocorreu. O FOLFIRINOX foi então testado após falha da terapia anterior com gencitabina na doença metastática e foi considerado promissor. 13 pacientes foram tratados, com 9 avaliáveis ​​quanto à resposta - 6 tinham doença estável com um tempo médio de progressão de 6,6 meses e 3 progrediram.

Como consequência do estudo de fase II mencionado anteriormente em pacientes virgens de quimioterapia, foi conduzido um estudo randomizado de fase II/fase III comparando gencitabina (G) a FOLFIRINOX (F) como tratamento de primeira linha de câncer pancreático metastático. Este estudo foi encerrado prematuramente pelo estudo IDMC, pois foi determinado que o acúmulo adicional de pacientes não aumentaria o poder estatístico do estudo. 342 pacientes foram acumulados com cerca de um terço da doença primária envolvendo a cabeça do pâncreas. A taxa de resposta objetiva geral foi de 32% para F versus 9,4% para G. PFS foi de 6,4 meses versus 3,4 meses e sobrevida global de 11,1 meses versus 6,8 meses, tudo a favor de F.

A taxa de sobrevida global de 11,1 meses é o melhor resultado alcançado até agora em um estudo randomizado de fase III de quimioterapia em câncer pancreático metastático. Toxicidades notáveis ​​de pelo menos grau III/IV, todas piores com F, foram neutropenia (45,7 vs 18,7%), neutropenia febril (5,4 vs 0,6%), fadiga (23,7 vs 14,2%), vômitos (14,5 vs 4,7%) e diarreia (12,7 vs 1,2%). Estes resultados indicam que este é um regime notavelmente ativo com uma taxa de resposta encorajadora. No entanto, as toxicidades potenciais são significativas e é um regime que deve ser oferecido apenas a pacientes com status de desempenho ECOG 0-1 e excelente tratamento de suporte. Nesse sentido, na tentativa de melhorar essas toxicidades, modificações no regime publicado já foram propostas pelo grupo francês e outros. Em seu próximo estudo de FOLFIRINOX no cenário adjuvante, os franceses omitirão o bolus de 5FU, que contribui significativamente para a mielossupressão, mas que se acredita ter um impacto mínimo na eficácia terapêutica. Além disso, a maioria dos médicos agora incorpora o uso rotineiro de neulasta a cada ciclo de tratamento. Este estudo também incorporará essas modificações e o regime será denominado mFOLFIRINOX.

Assim, no contexto da terapia perioperatória, identificamos um esquema - FOLFIRINOX - com os melhores resultados até o momento no tratamento da doença metastática e, por inferência, promessa de melhor resultado naqueles pacientes com doença ressecável. Se bem sucedido, isso tem o potencial de melhorar o DFS e a sobrevida global (até agora não melhor que 15-20% em 5 anos) nesses pacientes e pode estabelecer um novo paradigma para estudos futuros.