En pilotstudie av kemoterapi före och efter operation med mFOLFIRINOX vid lokaliserat, resektabelt pankreasadenokarcinom

Duktalt adenokarcinom i bukspottkörteln är en mycket dödlig sjukdom. Det uppskattas att 2010 fanns det cirka 43 140 nya fall i USA och 36 800 dödsfall, vilket rankas på fjärde plats bland cancerrelaterade dödsfall. Vid diagnos har ungefär 17 000 av de initiala 43 000 patienterna en sjukdom som verkar vara lokaliserad till bukspottkörtelbädden, men tyvärr är bara en minoritet av dessa patienter (15-20 %) omedelbart opererbara (i bildstudier verkar deras sjukdom vara både lokaliserad till bukspottkörteln och tekniskt resektabel med tydliga marginaler, och vid operationen utesluter inga oväntade fynd en R0-resektion). Det bör noteras att av de patienter som bedöms vara omedelbart opererade på kliniska grunder, visar sig mellan 20 och 57 % ha inoperabel sjukdom vid utforskning beroende på serie och på omfattningen och karaktären av preoperativ stadieindelning. Majoriteten av patienterna har lokalt avancerad, borderline resektabel eller icke-opererbar sjukdom på grund av involvering av kritiska strukturer, särskilt sentinel-blodkärl såsom SMA, celiaki, leverartär, SMV eller portven. Dessutom, trots de senaste framstegen inom systemisk terapi, förblir även de lyckligtvis få som kan genomgå omedelbar operation i stort sett obotliga, med en femårsöverlevnad på något mindre än 20 %.

Den nuvarande standarden för vård för adjuvant terapi vid resektabel pankreascancer är baserad på CONKO-001-studien som randomiserade patienter till 6 cykler av postoperativ adjuvant terapi med gemcitabin kontra observation enbart. Resultaten gynnade adjuvant gemcitabin i både sjukdomsfri överlevnad (13,4 vs 6,9 månader, p<0,001) och total överlevnad (24,2 månader vs 20,5 månader p=0,02) vilket starkt stöder användningen av adjuvant gemcitabin vid både R0- och R1-resektioner. En RTOG-studie - 97-04 - drog slutsatsen att gemcitabin troligen var överlägsen 5FU när det användes pre och postoperativt i kombination med 5FU/RT, med en HR på 0,82. Strålterapins roll i denna miljö är fortfarande kontroversiell, med studier som GITSG-studien (pro) och ESPAC 1 (con) kritiserades antingen för tvivelaktig design, föråldrad kemoterapi eller okonventionell strålbehandling. Aktuella studier som undersöker postoperativ terapi inkluderar RTOG 0848 (fas III som tittar på adjuvant gemcitabin kontra gemcitabin plus erlotinib plus/minus kemo/RT med fluorouracil), ACOSOG Z5041 som utvärderar gemcitabin plus erlotinib i pre- och postoperativ gemcitab-inställning och EvalueSPAC versus gemcitab4. plus capecitabin.

Många studier har undersökt användningen av neoadjuvant terapi vid initialt resektabel, borderline resektabel och icke-opererbar sjukdom. Majoriteten av dessa har varit enarmsstudier, fas I/II-studier på en institution och resultaten har varit blandade. Potentiella fördelar med ett neoadjuvant tillvägagångssätt inkluderar: nedskärning av sjukdomen med en ökad andel marginalnegativa och lymfkörtelnegativa resektioner; ingen fördröjning i systemisk terapi som syftar till att utrota mikrometastaserande sjukdom; detektering av biologiskt aggressiva tumörer, vilket framgår av tidig progression/metastaser under denna fas av terapin, för att därigenom undvika olämplig kirurgi; och den större sannolikheten för att fullfölja all avsedd terapi i motsats till postoperativ behandling, där helt 22 - 35 % av patienterna inte fullföljer sitt avsedda program.

En omfattande metaanalys och systematisk översikt av neoadjuvant terapi vid både resektabel och inoperabel pankreascancer har nyligen publicerats. Slutsatsen som nåddes hos resekterbara patienter var att resektionsfrekvens och överlevnad efter neoadjuvant terapi var liknande den hos patienter som genomgick primär resektion följt av adjuvant terapi. Hos patienter med initialt opererbar sjukdom hade en tredjedel resekterbara tumörer efter neoadjuvant terapi med överlevnad jämförbar med initialt resekerbara patienter. Sammantaget indikerar dessa observationer att ett neoadjuvant tillvägagångssätt är genomförbart och effektivt, och att denna sekvens inte äventyrar resektabilitet eller överlevnad, även hos de patienter med den bästa prognosen.

När det gäller specifika studier av resektabel sjukdom har utredare vid MD Anderson Cancer Center publicerat sina senaste resultat. I sin första studie fick 86 patienter med resektabel sjukdom i huvudet av bukspottkörteln strålbehandling (30 Gy i 10 fraktioner under 2 veckor) plus 7 veckoinfusioner av gemcitabin med 400 mg/m2/vecka. 85 % av dessa patienter togs till operation och 74 % kunde genomgå den avsedda pankreaticoduodenektomi. Medianöverlevnaden för patienter vars sjukdom resekerades var 34 månader, men den var endast 7 månader för de vars sjukdom inte kunde resekeras. I en andra studie av patienter med resekterbart adenokarcinom i pankreashuvudet, inkluderades 90 patienter med målet att administrera enbart kemoterapi under åtta veckor, med gemcitabin och cisplatin, följt av kombinerad lågdos gemcitabin och strålbehandling (30 Gy i 10 fraktioner) . I slutändan fullföljde 79 (88 %) patienter hela den preoperativa behandlingen och 62 av dessa (78 %) patienter fördes till operation. 52 (66 %) fick sin sjukdom resekerade med en medianöverlevnad på 31 månader för de som opererades, mot 10,5 månader för de som inte gjorde det. De drog slutsatsen att initial kombinationskemoterapi med gemcitabin och cisplatin följt av kemoterapi/RT inte förbättrade resultaten som uppnåddes med enbart kemoterapi/RT. Detta resultat är kanske inte förvånande eftersom gemcitabin, både ensamt och i dubblettkombinationer, helt enkelt inte har varit tillräckligt aktivt för att väsentligt påverka resultatet av denna sjukdom. Intressant nog resulterade det längre preoperativa intervallet inte i lokal tumörprogression.

Dessa fynd liknar de från andra stora centra som rapporterar studier av neoadjuvant gemcitabinbaserad kemoradiation för potentiellt resekterbar sjukdom, och tyder på att detta är en giltig strategi för ytterligare studier i denna miljö.

Nyligen rapporterade utredare i Europa sina resultat med en ny kombination av docetaxel 30 mg/m2 per vecka och RT på 45 Gy hos 34 patienter med resektabel sjukdom. 32% hade progression, 59% stabil sjukdom och 9% partiell remission. 50 % av den ursprungliga kohorten hade pankreaticoduodenektomi med 100 % R0-resektion och en medianöverlevnad på 32 månader. Siffrorna är små och den totala resektionsfrekvensen nedslående låg, men R0-resektionsfrekvensen och medianöverlevnaden för de resekerade är likvärdiga med patienter som får gemcitabinbaserade regimer.

Vid lokalt avancerad, icke-opererbar sjukdom har resultat nyligen rapporterats från Österrike med neoadjuvant gemcitabin/oxaliplatin utan RT (39 % av patienterna som genomgår resektion av sjukdomen med 69 % R0 och 22 månaders medianöverlevnad), Italien med neoadjuvant PEFG/PEXG (cisplatin, epirubicin, 5-fluorouracil (F)/capecitabin (X), gemcitabin) eller PDXG (docetaxel som ersätter epirubicin) följt av RT plus X, F eller G (14 % resekerat med medianöverlevnad 16,2 månader) och Japan med neoadjuvant gemcitabin 1000 mg /m2/wk och RT 50 Gy vid T3-sjukdom följt av postoperativ 5FU-leverperfusion (82 % av patienterna med sjukdomsresektering, 43 % 5 års överlevnad). I var och en av dessa studier finns en blandning av borderline resektabel och icke-opererbar sjukdom med resultatet att tolkningen av utfall är problematisk. Det är dock tydligt att ett neoadjuvant tillvägagångssätt är genomförbart och aktivt.

Det är tydligt från en granskning av NCI CTEP-databasen att den neoadjuvanta metoden har anammats i stor utsträckning för framtida studier. Mer än 40 aktiva protokoll är listade, inklusive följande utvalda: en UVA-studie av hypofraktionerad RT plus kronomodulerat capecitabin vid resektabel och borderline resektabel sjukdom; en UT Southwestern fas I-studie av SBRT eller SBRT plus gemcitabin; en Emory fas I-studie av FOLFIRINOX och SBRT; en Fred Hutchinson-studie av GTX och oxaliplatin med IMRT och adjuvans gemcitabin; en UF fas II-studie av riskanpassat gemcitabin plus abraxan; en europeisk randomiserad fas II-studie av gemcitabin plus oxaliplatin pre- och gemcitabin postoperativt kontra gemcitabin endast postoperativt; en Memorial Sloan Kettering fas II-studie av gemcitabin plus oxaliplatin preoperativt plus gemcitabin postoperativt; och en ACOSOG-studie av gemcitabin plus erlotinib före och postoperativt.

Med blicken mot framtiden har det skett ett antal nya innovationer inom kemoterapi. I ett pågående försök att upptäcka icke-gemcitabinbaserad kemoterapi för dem som har utvecklats på gemcitabin, och även en ny regim med mer effekt än de som för närvarande används hos patienter med pankreascancer, har kombinationen av 5FU, leukovorin, oxaliplatin och irinotekan testats . Denna kombination studerades initialt vid kolorektal cancer, i en regim som kallas FOLFOXIRI. Det konstaterades att denna kombination var både acceptabel och effektiv i den här miljön. Därefter modifierades regimen något till det nuvarande FOLFIRINOX-formatet (oxaliplatin 85 mg/m2, irinotekan 180 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 på dag 1, sedan 5FU 2400 mg/m2 kontinuerligt som en 4000 mg/m2 timme infusion) och testades i en fas II-studie i pankreascancer. 47 kemoterapinaiva patienter med metastaserande sjukdom inkluderades och 46 behandlades. Bekräftad svarsfrekvens var 26 % med 4 % fullständiga svar. Mediantiden till progression var 8,2 månader och medianöverlevnaden var 10,2 månader. Grad 3/4 toxicitet inkluderade neutropeni (52 %), illamående (20 %), kräkningar (17 %), diarré (15 %) och neuropati (15 %). Ingen giftig död inträffade. FOLFIRINOX testades sedan efter misslyckande med tidigare gemcitabinbehandling vid metastaserande sjukdom och ansågs vara lovande. 13 patienter behandlades, varav 9 kunde utvärderas för svar - 6 hade stabil sjukdom med en medeltid till progression på 6,6 månader, och 3 utvecklades.

Som en konsekvens av den tidigare nämnda fas II-studien på kemo-naiva patienter genomfördes en randomiserad fas II/fas III-studie som jämförde gemcitabin (G) med FOLFIRINOX (F) som förstahandsbehandling av metastaserad pankreascancer. Denna studie avslutades i förtid av studiens IDMC eftersom det fastställdes att ytterligare patienttillväxt inte skulle öka studiens statistiska kraft. 342 patienter tillkom med ungefär en tredjedel av den primära sjukdomen som involverade huvudet av bukspottkörteln. Den totala objektiva svarsfrekvensen var 32 % för F mot 9,4 % för G. PFS var 6,4 månader mot 3,4 månader och total överlevnad 11,1 månader mot 6,8 månader, allt till förmån för F.

Den totala överlevnaden på 11,1 månader är det bästa resultatet hittills i en randomiserad fas III-studie av kemoterapi vid metastaserad pankreascancer. Noterbara toxiciteter av åtminstone grad III/IV, som alla var värre med F, var neutropeni (45,7 vs 18,7 %), febril neutropeni (5,4 vs 0,6 %), trötthet (23,7 vs 14,2 %), kräkningar (14,5 vs 4,7 %) och diarré (12,7 vs 1,2%). Dessa resultat indikerar att detta är en särskilt aktiv regim med en uppmuntrande svarsfrekvens. De potentiella toxiciteterna är dock betydande, och det är en regim som endast bör erbjudas patienter med ECOG 0-1 prestationsstatus och utmärkt stödjande vård. I detta avseende, i ett försök att förbättra dessa toxiciteter, har modifieringar av den publicerade regimen redan föreslagits av den franska gruppen och andra. I sin kommande studie av FOLFIRINOX i adjuvantmiljö kommer fransmännen att utelämna bolusen av 5FU som bidrar väsentligt till myelosuppression men som tros ha minimal inverkan på den terapeutiska effekten. Dessutom införlivar de flesta läkare nu rutinmässig användning av neulasta med varje behandlingscykel. Denna studie kommer på liknande sätt att införliva dessa modifieringar och regimen kommer att heta mFOLFIRINOX.

Sålunda, i samband med perioperativ terapi, har vi identifierat en regim - FOLFIRINOX - med de bästa resultaten hittills vid behandling av metastaserande sjukdom och genom slutledning, löfte om förbättrat resultat hos de patienter med resekterbar sjukdom. Om det lyckas har detta potential att förbättra DFS och den totala överlevnaden (tills nu inte bättre än 15-20% vid 5 år) hos dessa patienter, och kan etablera ett nytt paradigm för framtida studier.