Uno studio pilota sulla chemioterapia pre e postoperatoria con mFOLFIRINOX nell'adenocarcinoma pancreatico resecabile localizzato

L'adenocarcinoma duttale pancreatico è una malattia altamente letale. Si stima che nel 2010 ci siano stati circa 43.140 nuovi casi negli Stati Uniti e 36.800 decessi, che si collocano al quarto posto tra i decessi correlati al cancro. Alla diagnosi, circa 17.000 dei 43.000 pazienti iniziali hanno una malattia che sembra essere localizzata al letto pancreatico, ma sfortunatamente solo una minoranza di questi pazienti (15-20%) è immediatamente operabile (agli studi di imaging la loro malattia sembra essere sia localizzato al pancreas e tecnicamente resecabile con margini netti, e all'atto chirurgico nessun riscontro inatteso preclude una resezione R0). Va notato che di quei pazienti ritenuti immediatamente operabili su base clinica, tra il 20 e il 57% risultano avere malattia inoperabile all'esplorazione a seconda delle casistiche e dell'estensione e della natura della stadiazione preoperatoria. La maggior parte dei pazienti ha una malattia localmente avanzata, resecabile o non resecabile borderline a causa del coinvolgimento di strutture critiche, in particolare vasi sanguigni sentinella come SMA, asse celiaco, arteria epatica, SMV o vena porta. Inoltre, nonostante i recenti progressi nella terapia sistemica, anche quei pochi fortunati in grado di sottoporsi a un intervento chirurgico immediato rimangono in gran parte incurabili, con una sopravvivenza a cinque anni di poco inferiore al 20%.

L'attuale standard di cura per la terapia adiuvante nel carcinoma pancreatico resecabile si basa sullo studio CONKO-001 che ha randomizzato i pazienti a 6 cicli di terapia adiuvante postoperatoria con gemcitabina rispetto alla sola osservazione. I risultati hanno favorito la gemcitabina adiuvante sia nella sopravvivenza libera da malattia (13,4 vs 6,9 mesi, p<0,001) che nella sopravvivenza globale (24,2 mesi vs 20,5 mesi p=0,02), supportando fortemente l'uso della gemcitabina adiuvante nel contesto di entrambe le resezioni R0 e R1. Uno studio RTOG - 97-04 - ha concluso che la gemcitabina era probabilmente superiore al 5FU se utilizzata prima e dopo l'intervento in combinazione con 5FU/RT, con un HR di 0,82. Il ruolo della radioterapia in questo contesto rimane controverso, con studi come lo studio GITSG (pro) e ESPAC 1 (contro) criticati per il design discutibile, la chemioterapia obsoleta o la radioterapia non convenzionale. Gli studi attuali in corso che esaminano la terapia postoperatoria includono RTOG 0848 (fase III che esamina gemcitabina adiuvante rispetto a gemcitabina più erlotinib più/meno chemio/RT utilizzando fluorouracile), ACOSOG Z5041 che valuta gemcitabina più erlotinib nel contesto pre e postoperatorio ed ESPAC 4 che valuta gemcitabina rispetto a gemcitabina più capecitabina.

Molti studi hanno esplorato l'uso della terapia neoadiuvante nella malattia inizialmente resecabile, borderline resecabile e non resecabile. La maggior parte di questi erano studi di fase I/II a braccio singolo, istituzione singola, e i risultati sono stati contrastanti. I potenziali benefici di un approccio neoadiuvante includono: downstaging della malattia con un'aumentata percentuale di resezioni negative ai margini e ai linfonodi; nessun ritardo nella terapia sistemica volta a eradicare la malattia micrometastatica; l'individuazione di tumori biologicamente aggressivi, come evidenziato dalla progressione precoce/metastasi durante questa fase della terapia, evitando così interventi chirurgici inappropriati; e la maggiore probabilità di completare tutta la terapia prevista rispetto al trattamento postoperatorio, dove il 22-35% dei pazienti non completa il programma previsto.

Recentemente è stata pubblicata una meta-analisi completa e una revisione sistematica della terapia neoadiuvante nel carcinoma pancreatico resecabile e non resecabile. La conclusione raggiunta nei pazienti resecabili è stata che la frequenza di resezione e la sopravvivenza dopo terapia neoadiuvante erano simili a quelle dei pazienti sottoposti a resezione primaria seguita da terapia adiuvante. Nei pazienti con malattia inizialmente non resecabile, un terzo intero presentava tumori resecabili dopo la terapia neoadiuvante con una sopravvivenza paragonabile a quella dei pazienti inizialmente resecabili. Complessivamente, queste osservazioni indicano che un approccio neoadiuvante è fattibile ed efficace e che questa sequenza non compromette la resecabilità o la sopravvivenza, anche nei pazienti con la migliore prognosi.

Per quanto riguarda gli studi specifici sulla malattia resecabile, i ricercatori dell'MD Anderson Cancer Center hanno pubblicato i loro risultati più recenti. Nel loro primo studio, 86 pazienti con malattia resecabile nella testa del pancreas hanno ricevuto radioterapia (30 Gy in 10 frazioni in 2 settimane) più 7 infusioni settimanali di gemcitabina a 400 mg/m2/settimana. L'85% di questi pazienti è stato portato in chirurgia e il 74% è stato in grado di sottoporsi alla prevista pancreaticoduodenectomia. La sopravvivenza mediana per i pazienti la cui malattia era stata resecata era di 34 mesi, ma era di soli 7 mesi per quelli la cui malattia non poteva essere resecata. In un secondo studio su pazienti con adenocarcinoma resecabile della testa del pancreas, 90 pazienti sono stati arruolati con l'obiettivo di somministrare la sola chemioterapia per otto settimane, utilizzando gemcitabina e cisplatino, seguita da gemcitabina a basso dosaggio combinata e radioterapia (30 Gy in 10 frazioni) . Alla fine, 79 (88%) pazienti hanno completato l'intero ciclo di terapia preoperatoria e 62 di questi (78%) pazienti sono stati operati. 52 (66%) hanno subito la resezione della malattia con una sopravvivenza mediana di 31 mesi per coloro che hanno subito un intervento chirurgico, rispetto a 10,5 mesi per coloro che non l'hanno fatto. Hanno concluso che la chemioterapia di combinazione iniziale con gemcitabina e cisplatino seguita da chemioterapia/RT non ha migliorato i risultati ottenuti con la sola chemioterapia/RT. Questo risultato forse non è sorprendente in quanto la gemcitabina, sia da sola che in combinazione doppietta, semplicemente non è stata abbastanza attiva da avere un impatto materiale sull'esito di questa malattia. È interessante notare che l'intervallo preoperatorio più lungo non ha comportato la progressione locale del tumore.

Questi risultati sono simili a quelli di altri importanti centri che riportano studi sulla chemioradioterapia neoadiuvante basata su gemcitabina per malattie potenzialmente resecabili e suggeriscono che questa è una strategia valida per ulteriori studi in questo contesto.

Recentemente, i ricercatori in Europa hanno riportato i loro risultati con una nuova combinazione di docetaxel 30 mg/m2 settimanali e RT di 45 Gy in 34 pazienti con malattia resecabile. Il 32% ha avuto una progressione, il 59% una malattia stabile e il 9% una remissione parziale. Il 50% della coorte originale è stata sottoposta a duodenectomia pancreatica con resezione R0 del 100% e una sopravvivenza mediana di 32 mesi. I numeri sono piccoli e il tasso di resezione complessivo deludentemente basso, ma il tasso di resezione R0 e la sopravvivenza mediana per i soggetti sottoposti a resezione è equivalente ai pazienti che ricevono regimi a base di gemcitabina.

Nella malattia localmente avanzata, non resecabile, recentemente sono stati riportati risultati in Austria con gemcitabina/oxaliplatino neoadiuvante senza RT (39% dei pazienti sottoposti a resezione della malattia con 69% R0 e sopravvivenza mediana di 22 mesi), Italia con PEFG/PEXG neoadiuvante (cisplatino, epirubicina, 5-fluorouracile (F)/capecitabina (X), gemcitabina) o PDXG (docetaxel in sostituzione di epirubicina) seguito da RT più X, F o G (14% resecato con sopravvivenza mediana 16,2 mesi) e Giappone con gemcitabina neoadiuvante 1000 mg /m2/settimana e RT 50 Gy nella malattia T3 seguita da perfusione epatica postoperatoria con 5FU (82% dei pazienti con malattia resecata, 43% sopravvivenza a 5 anni). In ciascuno di questi studi, c'è una combinazione di malattia borderline resecabile e non resecabile con il risultato che l'interpretazione dei risultati è problematica. Tuttavia, è chiaro che un approccio neoadiuvante è fattibile e attivo.

È chiaro da un esame del database NCI CTEP che l'approccio neoadiuvante è stato ampiamente abbracciato per studi futuri. Sono elencati più di 40 protocolli attivi, inclusi i seguenti pochi eletti: uno studio UVA di RT ipofrazionata più capecitabina cronomodulata nella malattia resecabile e borderline; uno studio di fase I del sud-ovest dell'UT su SBRT o SBRT più gemcitabina; uno studio Emory di fase I su FOLFIRINOX e SBRT; uno studio di Fred Hutchinson su GTX e oxaliplatino con IMRT e gemcitabina adiuvante; uno studio UF di fase II su gemcitabina adattata al rischio più abraxane; uno studio europeo randomizzato di fase II su gemcitabina più oxaliplatino pre e gemcitabina postoperatoria rispetto a gemcitabina solo postoperatoria; uno studio di fase II del Memorial Sloan Kettering su gemcitabina più oxaliplatino prima dell'intervento più gemcitabina dopo l'intervento; e uno studio ACOSOG su gemcitabina più erlotinib prima e dopo l'intervento.

Guardando al futuro ci sono state una serie di recenti innovazioni nella chemioterapia. In uno sforzo continuo per scoprire la chemioterapia non a base di gemcitabina per coloro che sono progrediti con gemcitabina, e anche un nuovo regime con maggiore efficacia rispetto a quelli attualmente utilizzati nei pazienti con carcinoma pancreatico, è stata testata la combinazione di 5FU, leucovorin, oxaliplatino e irinotecan . Questa combinazione è stata inizialmente studiata nel cancro del colon-retto, in un regime noto come FOLFOXIRI. È stato stabilito che questa combinazione era sia tollerabile che efficace in questo contesto. Successivamente, il regime è stato leggermente modificato nell'attuale formato FOLFIRINOX (oxaliplatino 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 il giorno 1, quindi 5FU 2400 mg/m2 come dose continua di 46 ore). infusione) e testato in uno studio di fase II sul carcinoma pancreatico. Sono stati arruolati 47 pazienti naïve alla chemioterapia con malattia metastatica e 46 sono stati trattati. Il tasso di risposta confermato è stato del 26% con il 4% di risposte complete. Il tempo mediano alla progressione è stato di 8,2 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 10,2 mesi. Le tossicità di grado 3/4 includevano neutropenia (52%), nausea (20%), vomito (17%), diarrea (15%) e neuropatia (15%). Non si è verificata alcuna morte tossica. FOLFIRINOX è stato quindi testato dopo il fallimento della precedente terapia con gemcitabina nella malattia metastatica ed è stato ritenuto promettente. Sono stati trattati 13 pazienti, di cui 9 valutabili per la risposta: 6 presentavano una malattia stabile con un tempo medio alla progressione di 6,6 mesi e 3 sono progrediti.

Come conseguenza del già citato studio di fase II in pazienti naïve alla chemioterapia, è stato condotto uno studio randomizzato di fase II/fase III che ha confrontato gemcitabina (G) con FOLFIRINOX (F) come trattamento di prima linea del carcinoma pancreatico metastatico. Questo studio è stato interrotto prematuramente dallo studio IDMC in quanto è stato stabilito che l'acquisizione di ulteriori pazienti non si sarebbe aggiunta al potere statistico dello studio. 342 pazienti sono stati accumulati con circa un terzo della malattia primaria che coinvolge la testa del pancreas. Il tasso di risposta obiettiva complessiva è stato del 32% per F rispetto al 9,4% per G. La PFS è stata di 6,4 mesi rispetto a 3,4 mesi e la sopravvivenza globale di 11,1 mesi rispetto a 6,8 mesi, tutti a favore di F.

Il tasso di sopravvivenza globale di 11,1 mesi è il miglior risultato raggiunto finora in uno studio randomizzato di fase III sulla chemioterapia nel carcinoma pancreatico metastatico. Tossicità notevoli di almeno grado III/IV, che erano tutte peggiori con F, erano neutropenia (45,7 vs 18,7%), neutropenia febbrile (5,4 vs 0,6%), affaticamento (23,7 vs 14,2%), vomito (14,5 vs 4,7%) e diarrea (12,7 vs 1,2%). Questi risultati indicano che si tratta di un regime particolarmente attivo con un tasso di risposta incoraggiante. Tuttavia, le potenziali tossicità sono significative ed è un regime che dovrebbe essere offerto solo a pazienti con performance status ECOG 0-1 e un'eccellente terapia di supporto. A questo proposito, nel tentativo di migliorare queste tossicità, il gruppo francese e altri hanno già proposto modifiche al regime pubblicato. Nel loro prossimo studio su FOLFIRINOX nel contesto adiuvante, i francesi ometteranno il bolo di 5FU che contribuisce in modo significativo alla mielosoppressione ma che si ritiene abbia un impatto minimo sull'efficacia terapeutica. Inoltre, la maggior parte dei medici ora incorpora l'uso di routine di neulasta in ogni ciclo di trattamento. Questo studio incorporerà allo stesso modo queste modifiche e il regime sarà denominato mFOLFIRINOX.

Pertanto, nel contesto della terapia perioperatoria, abbiamo identificato un regime - FOLFIRINOX - con i migliori risultati fino ad oggi nel trattamento della malattia metastatica e, di conseguenza, promessa di risultati migliori in quei pazienti con malattia resecabile. In caso di successo, questo ha il potenziale per migliorare la DFS e la sopravvivenza globale (fino ad ora non migliore del 15-20% a 5 anni) in questi pazienti e potrebbe stabilire un nuovo paradigma per studi futuri.