FOLFIRI + Bevacizumab 치료 전이성 대장암에서 이리노테칸 투여의 유전자형 지향 연구
Folfiri + Bevacizumab으로 치료받은 1차 전이성 결장직장암 환자를 대상으로 고용량 Irinotecan을 투여하는 유전자형에 따른 제2상 연구
이 연구는 결장암, 5-플루오로우라실(5FU), 류코보린 및 이리노테칸(FOLFIRI로 알려짐)과 베바시주맙(Avastin)에 대한 표준 병용 화학요법 치료를 포함합니다. 이 연구는 사람의 유전적 구성 또는 "유전자"의 특정 특성을 기반으로 FOLFIRI 요법을 테스트하도록 설계되었습니다. 유전자는 DNA로 구성되며 유전되는 특성이나 외모(머리카락과 눈 색깔, 키, 체형 등)를 결정할 뿐만 아니라 건강과 신체가 질병에 어떻게 반응하고 그러한 질병에 대한 치료법을 결정하는 데에도 중요한 역할을 합니다.
이 연구에서 연구자들은 환자의 유전자(DNA) 또는 "유전자형" 사이의 관계와 환자의 신체가 어떻게 분해되어 항암제인 이리노테칸을 제거하거나 "대사"하는지 조사할 것입니다. 이리노테칸의 순환 혈중 농도는 이 약이 환자의 암에 대해 얼마나 잘 작용하는지 뿐만 아니라 환자가 경험할 수 있는 부작용에 중요한 역할을 합니다. 이리노테칸의 현재 표준 용량은 개별 유전자형을 알지 못한 채 임상 시험에서 결정되었으므로 환자의 이리노테칸 대사 능력을 고려하지 않습니다. 이것은 하나의 유전자형에 기초하여 이리노테칸의 현재 표준 용량이 정확할 수 있거나 다른 유전자형에 기초하여 표준 용량이 더 낮고 아마도 덜 효과적인 혈중 농도를 초래하여 이리노테칸의 현저한 과소 투여를 초래할 수 있음을 의미합니다.
유전자형에 따라 환자는 다음 용량의 이리노테칸 중 하나에 배정됩니다.
- 180mg/m2(표준 용량)
- 260mg/m2
- 310mg/m2
이 연구의 목적은 유전자형에 따라 이리노테칸을 투여하는 것이 대장암 환자에게 효과적이고 안전한지 확인하는 것입니다. 환자 유전자형은 소량의 혈액 샘플과 UNC 연구소에서 수행되는 실험실 테스트 또는 "분석"을 통해 결정됩니다. 이 연구의 목적을 위해, 이 분석은 새롭고 "조사용"으로 간주됩니다. 이는 이 연구에 사용된 유전자형 분석이 결장암 환자의 이리노테칸 용량 수준을 결정하기 위해 아직 FDA의 승인을 받지 못했다는 것을 의미합니다.
연구 개요
상세 설명
이 2상 다기관 임상 시험은 FOLFIRI(5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸)와 베바시주맙을 투여받은 100명의 전이성 대장암 환자(mCRC)에서 전향적으로 효능을 분석하기 위해 이리노테칸에 대한 유전자형 안내 투약 전략을 사용할 것입니다. 이리노테칸은 이소효소 우리딘 이인산 글루쿠로노실 트랜스퍼라제(UGT1A1)를 통해 간에서 글루쿠로니데이션에 의해 주로 해독되고 배설됩니다. UGT1A1의 일반적인 변종은 글루쿠로나이드화 속도를 변경하여 이리노테칸에 대한 노출을 변경합니다.
UGT1A1 *28 대립유전자는 이리노테칸 글루쿠로나이드화를 느리게 하므로 활성 대사물질 SN-38에 더 많이 노출됩니다. FOLFIRI에 사용된 표준 이리노테칸 용량(180 mg/m2; 이 약물의 대사 속도에서 유전자형의 중요성에 대한 이해 이전에 확립됨)에서 *28 동형접합체의 호중구 감소증 위험이 약간 증가했습니다. 그러나 열성 호중구 감소증 및 감염과 같은 호중구 감소증의 임상적으로 중요한 결과의 위험은 크게 증가하지 않습니다. 다른 유전자형을 가진 환자는 부작용 위험이 매우 낮으며, 이는 이러한 저위험 유전자형을 가진 환자가 FOLFIRI에서 고용량의 이리노테칸을 견딜 수 있음을 시사합니다. 이 발견은 *1/*28 및 *1/*1 유전자형이 각각 최대 260mg/m2 및 310mg/m2까지 증량되는 이리노테칸 용량을 견딜 수 있는 1상 연구에서 입증되었습니다.
이 시험의 중심 가설은 *1/*28 및 *1/*1 유전자형에서 이리노테칸 용량을 증가시키면 mCRC 환자에 대한 FOLFIRI의 전반적인 이점이 증가할 것이라는 것입니다. . 적격 환자는 UGT1A1에 대한 유전자형이 결정되고 상대 대사율에 따라 3가지 투여 그룹 중 하나에 배정됩니다. 이 시험의 1차 목표는 무진행 생존(PFS)을 추정하는 것이며 2차 목표에는 독성 특성 및 객관적 반응률(OR; 완전 반응(CR) + 부분 반응(PR))이 포함됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, 미국, 46202
- IU Simon Cancer Center
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Lafayette, Indiana, 미국, 47905
- IU Arnett Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, 미국, 27599
- University of North Carolina
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Charlotte, North Carolina, 미국, 28204
- Carolina Healthcare Systems
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Greensboro, North Carolina, 미국, 27403
- Cone Health Cancer Center
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Raleigh, North Carolina, 미국, 27607
- Rex Healthcare
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Virginia
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Midlothian, Virginia, 미국, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
피험자는 이 연구에 참여하기 위해 모든 포함 기준을 충족해야 합니다.
- IRB 승인 사전 동의 획득 및 서명
- 연령 ≥ 18세
- 결장 또는 직장 선암종의 조직학적 또는 세포학적 기록
- RECIST 1.1을 통해 정의된 측정 가능 또는 측정 불가능(하지만 평가 가능) 질병
- 치료 의도가 있는 외과적 절제가 불가능한 전이성 질환
- 전이성 질환에 대한 사전 화학 요법 없음
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤ 2(섹션 11.1, 부록 A 참조)
다음으로 입증되는 적절한 골수, 신장 및 간 기능:
- 절대호중구수(ANC) ≥1,500/mm3
- 혈소판 ≥100,000/mm3
- 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
- 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 정상 상한치(ULN)
- AST 및 ALT ≤3x ULN(암과 간 관련이 있는 환자의 경우 ≤5.0 × ULN)
- 빌리루빈 ≤1.5 X ULN
- 알칼리성 포스파타제 ≤3 x ULN(암의 간 침범이 있는 ≤5 x ULN)
- UGT1A1 유전형 검사를 받을 의향
- 가임기 여성에서 FOLFIRI 1일 전 7일 이내의 음성 임신 테스트(소변 또는 혈청)
- 가임기 여성과 남성 피험자는 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 적절한 피임은 치료 표준에 따라 의학적으로 권장되는 방법(또는 방법의 조합)으로 정의됩니다.
제외 기준
- *1/*1, *1/*28 또는 *28/*28 이외의 UGT1A1 유전자형
- 알려진 디히드로피리미딘 탈수소효소(DPD) 결핍
- 이리노테칸 및/또는 베바시주맙으로 사전 치료
- FOLFIRI + 베바시주맙 시작 1일 전 최소 14일 동안 금지 약물(최소 7일 동안 과일 및 주스) 사용을 중단(및 필요한 경우 대체)할 수 없거나 중단할 의사가 없음(다음 목록은 섹션 11.2, 부록 B 참조) 금지약물)
- 부적절하게 조절된 고혈압(수축기 혈압 > 140mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 90mmHg으로 정의됨)
- 고혈압성 뇌병증의 병력
다음 중 하나를 포함하는 활동성 심장 질환:
- 뉴욕심장협회(NYHA) 등급 II 이상의 울혈성 심부전(섹션 11.3, 부록 C 참조)
- 1일 전 6개월 이내에 심근경색 또는 불안정 협심증의 병력
- FOLFIRI + 베바시주맙 개시일 1일 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력
- FOLFIRI + 베바시주맙 개시일 1일 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 대동맥류, 외과적 치료 또는 최근 말초 동맥 혈전증이 필요함)
- FOLFIRI + 베바시주맙 시작 1일 전 1개월 이내의 객혈 병력(회당 선홍색 혈액 ≥ 1/2 티스푼)
- 출혈 체질 또는 상당한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우)
- FOLFIRI + 베바시주맙 개시일 1일 전 28일 이내의 대수술, 개복 생검 또는 중대한 외상성 손상 또는 연구 과정 동안 대수술의 필요성 예상
- FOLFIRI + 베바시주맙 시작 1일 전 7일 이내의 혈관 접근 장치 배치를 제외한 코어 생검 또는 기타 경미한 수술
- FOLFIRI + 베바시주맙 개시일 1일 전 6개월 이내에 복부 누공 또는 위장관 천공의 병력
- 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절
다음에 의해 입증되는 단백뇨:
소변 단백질: 스크리닝 시 크레아티닌(UPC) 비율 ≥ 1.0 또는 단백뇨에 대한 소변 딥스틱 ≥ 2+(베이스라인에서 딥스틱 소변검사에서 ≥2+ 단백뇨가 발견된 환자는 24시간 소변 수집을 거쳐야 하며 24시간 동안 ≤ 1g의 단백질을 입증해야 합니다. 시간)
- 프로토콜 기반 요법을 받는 피험자의 능력을 손상시킬 수 있는 심각한 제어되지 않는 의학적 장애
- 환자가 연구 요법을 받는 동안 기타 항암 또는 연구 요법
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: *1/*1 유전자형
FOLFIRI(5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸) 이리노테칸 용량 310mg/m2,(IV, 1일, 15일); 베바시주맙(IV, 1일, 15일), 28일마다 치료 주기를 반복합니다.
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400 mg/m2 정맥 주사 후 46시간 동안 2400 mg/m2 정맥 주사(1일 및 15일).
다른 이름들:
200-400 mg/m2 IV 2시간 동안, 1일 및 15일
다른 이름들:
유전자형에 따라 180, 260 또는 310 mg/m2 용량으로 90분 동안 IV 주입.
다른 이름들:
베바시주맙(기관 정책에 따라 5mg/kg IV 주입, IV, 1일, 15일)
다른 이름들:
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실험적: *1/*28 유전자형
FOLFIRI(5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸) 이리노테칸 용량 260mg/m2, FOLFIRI(IV, 1일, 15일); 베바시주맙(IV, 1일, 15일), 28일마다 치료 주기를 반복합니다.
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400 mg/m2 정맥 주사 후 46시간 동안 2400 mg/m2 정맥 주사(1일 및 15일).
다른 이름들:
200-400 mg/m2 IV 2시간 동안, 1일 및 15일
다른 이름들:
유전자형에 따라 180, 260 또는 310 mg/m2 용량으로 90분 동안 IV 주입.
다른 이름들:
베바시주맙(기관 정책에 따라 5mg/kg IV 주입, IV, 1일, 15일)
다른 이름들:
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실험적: *28/*28
FOLFIRI(5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸) 이리노테칸 용량 180mg/m2, FOLFIRI(IV, 1일, 15일); 베바시주맙(IV, 1일, 15일), 28일마다 치료 주기를 반복합니다.
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400 mg/m2 정맥 주사 후 46시간 동안 2400 mg/m2 정맥 주사(1일 및 15일).
다른 이름들:
200-400 mg/m2 IV 2시간 동안, 1일 및 15일
다른 이름들:
유전자형에 따라 180, 260 또는 310 mg/m2 용량으로 90분 동안 IV 주입.
다른 이름들:
베바시주맙(기관 정책에 따라 5mg/kg IV 주입, IV, 1일, 15일)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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진행이없는 생존
기간: 등록일부터 최초의 문서화 된 진행 날짜까지 최대 8 년.
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진행이없는 자유 생존율은 고형 종양 기준 (RECIST) 1.1의 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1 또는 임의의 원인으로 인한 사망에 기초하여 치료의 1 일 (D1)부터 진행 시간으로 정의됩니다.
방사선 반응은 RECIST에 의해 측정되며, 피험자는 모든 표적 병변의 실종, 완전한 반응 (CR)을 경험했는지를 나타냅니다. 부분 반응 (pr),> = 30% 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 30% 감소; 안정적인 질병 (SD), 부분적 또는 진행성보다 반응이 없거나 반응이 적습니다. 또는 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 20% 증가 또는 비 표적 병변의 측정 가능한 증가 또는 새로운 병변의 출현으로서의 진행성 질환 (PD).
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등록일부터 최초의 문서화 된 진행 날짜까지 최대 8 년.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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3 학년 이상의 부작용 참가자 수
기간: 등록일부터 최대 8 년.
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이리 노테 칸이 이소 엔자임 소르 딘 디 포스페이트 글루 쿠로 노실 트랜스퍼 라제 (UGT1A1) 유전자형에 따라 투여 될 때의 독성 프로파일을 평가하고 3 등급 이상의 부작용이보고되었다.
독성은 부작용에 대한 National Cancer Institute의 일반적인 용어 기준 (CTCAE, 버전 4.03)에 따라 분류되고 등급이 매겨집니다.
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등록일부터 최대 8 년.
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전반적인 응답
기간: 5 년
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전체 반응 (OR = 완전 반응 +부분 반응)은 고형 종양 버전 1.1 (Recist 1.1)의 반응 평가 기준에 따라 정의됩니다.
방사선 반응은 고형 종양 기준의 RECIST, 반응 평가 기준에 의해 측정 될 것이며, 이는 피험자가 모든 표적 병변의 실종을 경험했는지를 나타냅니다. 부분 반응 (pr),> = 30% 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 30% 감소; 안정적인 질병 (SD), 부분적 또는 진행성보다 반응이 없거나 반응이 적습니다. 또는 표적 병변의 가장 긴 직경의 합의 20% 증가 또는 비 표적 병변의 측정 가능한 증가 또는 새로운 병변의 출현으로서의 진행성 질환 (PD).
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5 년
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전체 생존율
기간: 8 년
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전체 생존율 (OS)은 치료의 D1에서 사망으로 살아있는 참가자의 백분율로 정의됩니다.
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8 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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