Estudio dirigido por genotipo de la dosificación de irinotecán en cáncer colorrectal metastásico tratado con FOLFIRI + bevacizumab
Estudio de fase II dirigido por genotipo de dosis más altas de irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de primera línea tratados con Folfiri más bevacizumab
Este estudio incluye el tratamiento de quimioterapia de combinación estándar para el cáncer de colon, 5-fluorouracilo (5FU), leucovorina e irinotecán (conocido como FOLFIRI), más bevacizumab (Avastin). El estudio está diseñado para probar el régimen FOLFIRI en función de ciertas características de la composición genética o "genes" de una persona. Los genes están hechos de ADN y determinan no solo los rasgos heredados o la apariencia (color de cabello y ojos, altura, tipo de cuerpo, etc.), sino que también juegan un papel importante en la salud y cómo responde el cuerpo a las enfermedades y tratamientos para esas enfermedades.
En este estudio, los investigadores examinarán la relación entre los genes (ADN) o "genotipo" de un paciente y cómo el cuerpo del paciente descompone y elimina o "metaboliza" el fármaco contra el cáncer irinotecan. El nivel de irinotecán en sangre circulante juega un papel importante en la eficacia de este medicamento contra el cáncer de un paciente, así como en los efectos secundarios adversos que el paciente puede experimentar. La dosis estándar actual de irinotecán se determinó en ensayos clínicos sin conocer los genotipos individuales y, por lo tanto, no tiene en cuenta la capacidad del paciente para metabolizar el irinotecán. Esto significa que, en función de un genotipo, la dosis estándar actual de irinotecán puede ser correcta o, en función de otros genotipos, la dosis estándar podría resultar en niveles sanguíneos más bajos y posiblemente menos efectivos y dar como resultado una dosis insuficiente significativa de irinotecán.
Según el genotipo, se asignará al paciente a una de las siguientes dosis de irinotecán:
- 180 mg/m2 (dosis estándar)
- 260mg/m2
- 310mg/m2
El propósito de este estudio de investigación es determinar si la dosificación de irinotecán según el genotipo es eficaz y segura para los pacientes con cáncer de colon. El genotipo del paciente se determinará a partir de una pequeña muestra de sangre y una prueba de laboratorio o "ensayo" realizado en UNC Laboratories. A los efectos de este estudio, este ensayo es nuevo y se considera "de investigación". Esto significa que el ensayo de genotipo utilizado en este estudio aún no ha sido aprobado por la FDA para determinar los niveles de dosis de irinotecán en pacientes con cáncer de colon.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo clínico multicéntrico de fase II utilizará una estrategia de dosificación de irinotecán guiada por genotipo para analizar prospectivamente la eficacia en 100 pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que reciben FOLFIRI (5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecán) más bevacizumab. El irinotecán se desintoxica y excreta principalmente por glucuronidación en el hígado a través de la isoenzima uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT1A1). Las variantes comunes en UGT1A1 alteran la tasa de glucuronidación y, por lo tanto, alteran la exposición al irinotecán.
El alelo UGT1A1 *28 da como resultado una glucuronidación de irinotecán más lenta y, por lo tanto, una mayor exposición a su metabolito activo SN-38. A la dosis estándar de irinotecán utilizada en FOLFIRI (180 mg/m2; establecida antes de nuestra comprensión de la importancia del genotipo en la tasa de metabolismo de este fármaco), existe un pequeño aumento del riesgo de neutropenia en *28 homocigotos. Sin embargo, el riesgo de consecuencias clínicamente importantes de la neutropenia, como la neutropenia febril y la infección, no aumenta significativamente. Los pacientes con otros genotipos tienen un riesgo bastante bajo de efectos adversos, lo que sugiere que los pacientes con estos genotipos de bajo riesgo pueden tolerar dosis más altas de irinotecán en FOLFIRI. Este hallazgo se demostró en un estudio de fase I en el que los genotipos *1/*28 y *1/*1 pudieron tolerar dosis crecientes de irinotecán hasta 260 mg/m2 y 310 mg/m2, respectivamente.
La hipótesis central de este ensayo es que el aumento de la dosis de irinotecán en los genotipos *1/*28 y *1/*1 aumentará el beneficio general de FOLFIRI para los pacientes con CCRm, ya que es probable que estos dos grupos estén subdosificados con el régimen de dosificación actual . Los pacientes elegibles serán genotipados para UGT1A1 y asignados a 1 de 3 grupos de dosificación diferentes, según su tasa relativa de metabolismo. El objetivo principal de este ensayo es estimar la supervivencia libre de progresión (PFS), y los objetivos secundarios incluyen la caracterización de la toxicidad y la tasa de respuesta objetiva (OR; respuesta completa (CR) + respuesta parcial (PR)).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- IU Simon Cancer Center
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Lafayette, Indiana, Estados Unidos, 47905
- IU Arnett Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- University of North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- Carolina Healthcare Systems
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Greensboro, North Carolina, Estados Unidos, 27403
- Cone Health Cancer Center
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Raleigh, North Carolina, Estados Unidos, 27607
- Rex Healthcare
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Virginia
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Midlothian, Virginia, Estados Unidos, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los sujetos deben cumplir con todos los criterios de inclusión para participar en este estudio:
- Consentimiento informado aprobado por el IRB obtenido y firmado
- Edad ≥ 18 años
- Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto
- Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) como se define a través de RECIST 1.1
- Enfermedad metastásica no susceptible de resección quirúrgica con intención curativa
- Sin quimioterapia previa para la enfermedad metastásica
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (ver sección 11.1, Apéndice A)
Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, como lo demuestra lo siguiente:
- recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3
- plaquetas ≥100.000/mm3
- hemoglobina ≥9,0 g/dl
- creatinina sérica ≤1,5 x límite superior normal (LSN)
- AST y ALT ≤3x ULN (≤5,0 × ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer
- Bilirrubina ≤1.5 X LSN
- Fosfatasa alcalina ≤3 x ULN (≤5 x ULN con compromiso hepático de su cáncer)
- Dispuesto a someterse a genotipado UGT1A1
- Prueba de embarazo negativa (orina o suero), dentro de los 7 días anteriores al Día 1 de FOLFIRI en mujeres en edad fértil
- Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración de la participación en el estudio. La anticoncepción adecuada se define como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención.
Criterio de exclusión
- Genotipo UGT1A1 distinto de *1/*1, *1/*28 o *28/*28
- Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
- Tratamiento previo con irinotecan y/o bevacizumab
- No poder o no querer interrumpir (y sustituir si es necesario) el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días (frutas y jugos durante al menos 7 días) antes del Día 1 de inicio de FOLFIRI + bevacizumab (consulte la sección 11.2, Apéndice B, para obtener una lista de drogas prohibidas)
- Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg)
- Historia previa de encefalopatía hipertensiva
Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:
- Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (ver sección 11.3, Apéndice C)
- Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día 1
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1 del inicio de FOLFIRI + bevacizumab
- Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del inicio de FOLFIRI + bevacizumab
- Antecedentes de hemoptisis (≥ 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al día 1 del inicio de FOLFIRI + bevacizumab
- Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
- Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 del inicio de FOLFIRI + bevacizumab o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
- Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del inicio de FOLFIRI + bevacizumab
- Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1 del inicio de FOLFIRI + bevacizumab
- Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
Proteinuria demostrada por:
Relación proteína en orina: creatinina (UPC) ≥ 1.0 en la selección O Tira reactiva de orina para proteinuria ≥ 2+ (los pacientes que tienen proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas para ser elegible)
- Cualquier trastorno médico grave no controlado que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir una terapia basada en el protocolo.
- Otra terapia contra el cáncer o de investigación mientras los pacientes están en terapia de estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: *1/*1 Genotipo
FOLFIRI (5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecán) Dosis de irinotecán 310 mg/m2, (IV, Día 1, 15); Bevacizumab (IV, Día 1, 15), repetir el ciclo de tratamiento cada 28 días.
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Bolo IV de 400 mg/m2 seguido de 2400 mg/m2 IV durante 46 horas, Día 1 y Día 15.
Otros nombres:
200-400 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1 y día 15
Otros nombres:
Infusión IV durante 90 minutos, dosificada a 180, 260 o 310 mg/m2 según el genotipo.
Otros nombres:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infundidos según la política institucional, IV, Día 1, 15)
Otros nombres:
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Experimental: *1/*28 Genotipo
FOLFIRI (5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecán) Dosis de irinotecán 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, Día 1, 15); Bevacizumab (IV, Día 1, 15), repetir el ciclo de tratamiento cada 28 días.
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Bolo IV de 400 mg/m2 seguido de 2400 mg/m2 IV durante 46 horas, Día 1 y Día 15.
Otros nombres:
200-400 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1 y día 15
Otros nombres:
Infusión IV durante 90 minutos, dosificada a 180, 260 o 310 mg/m2 según el genotipo.
Otros nombres:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infundidos según la política institucional, IV, Día 1, 15)
Otros nombres:
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Experimental: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecán) Dosis de irinotecán 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, Día 1, 15); Bevacizumab (IV, Día 1, 15), repetir el ciclo de tratamiento cada 28 días.
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Bolo IV de 400 mg/m2 seguido de 2400 mg/m2 IV durante 46 horas, Día 1 y Día 15.
Otros nombres:
200-400 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1 y día 15
Otros nombres:
Infusión IV durante 90 minutos, dosificada a 180, 260 o 310 mg/m2 según el genotipo.
Otros nombres:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infundidos según la política institucional, IV, Día 1, 15)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde la fecha de registro hasta la fecha de la primera progresión documentada hasta 8 años.
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La supervivencia libre libre de progresión se define como el tiempo desde el día 1 (D1) del tratamiento hasta la progresión basados en los criterios de evaluación de respuesta en los criterios de tumores sólidos (RecIST) 1.1 o la muerte por cualquier causa.
Recist medirá la respuesta radiográfica, lo que indica si el sujeto experimentó una respuesta completa (CR), la desaparición de todas las lesiones objetivo; Respuesta parcial (PR),> = 30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo; Enfermedad estable (DE), sin respuesta o menos respuesta que parcial o progresiva; o enfermedad progresiva (EP), como un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo, o un aumento medible en una lesión no objetivo, o la aparición de nuevas lesiones.
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Desde la fecha de registro hasta la fecha de la primera progresión documentada hasta 8 años.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos de grado 3 o superior
Periodo de tiempo: Desde la fecha de registro hasta 8 años.
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El perfil de toxicidad cuando se dosifica el irinotecán de acuerdo con la isoenzima uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT1A1) Se evaluaron los genotipos y se informaron eventos adversos de grado 3 o superiores.
La toxicidad se clasificará y calificará de acuerdo con los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE, versión 4.03).
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Desde la fecha de registro hasta 8 años.
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Respuesta general
Periodo de tiempo: 5 años
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La respuesta general (OR = respuesta completa +respuesta parcial) se definirá por criterio de evaluación de respuesta en tumores sólidos Versión 1.1 (Recist 1.1).
La respuesta radiográfica se medirá mediante criterios de evaluación de respuesta recist en los criterios de tumores sólidos, lo que indica si el sujeto experimentó una respuesta completa (CR), la desaparición de todas las lesiones objetivo; Respuesta parcial (PR),> = 30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo; Enfermedad estable (DE), sin respuesta o menos respuesta que parcial o progresiva; o enfermedad progresiva (EP), como un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo, o un aumento medible en una lesión no objetivo, o la aparición de nuevas lesiones.
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5 años
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Tasa de supervivencia general
Periodo de tiempo: 8 años
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La tasa de supervivencia general (SG) se define como el porcentaje de participantes vivos después del tiempo de D1 del tratamiento a muerte por cualquier causa.
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8 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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- Inhibidores de la angiogénesis
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- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Antídotos
- Complejo de vitamina B
- Vitaminas
- Bevacizumab
- Irinotecán
- Fluorouracilo
- Leucovorina
- Levoleucovorina
Otros números de identificación del estudio
- LCCC1317
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