Genotypriktad studie av irinotekandosering i FOLFIRI + Bevacizumab-behandlad metastaserad kolorektalcancer
Genotypriktad fas II-studie av högre dos av irinotekan hos första linjens metastaserande kolorektalcancerpatienter behandlade med Folfiri Plus Bevacizumab
Denna studie omfattar standardkombinationsbehandling med kemoterapi för tjocktarmscancer, 5-Fluorouracil (5FU), leukovorin och irinotekan (känd som FOLFIRI), plus bevacizumab (Avastin). Studien är utformad för att testa FOLFIRI-regimen baserat på vissa egenskaper hos en persons genetiska sammansättning eller "gener". Gener är gjorda av DNA och bestämmer inte bara ärftliga egenskaper eller utseende (hår- och ögonfärg, längd, kroppstyp, etc.) utan spelar också en viktig roll för hälsan och hur kroppen reagerar på sjukdomar och behandlingar för dessa sjukdomar.
I denna studie kommer utredarna att undersöka sambandet mellan en patients gener (DNA), eller "genotyp", och hur patientens kropp bryts ner och tar bort eller "metaboliserar" anticancerläkemedlet irinotecan. Cirkulerande blodnivåer av irinotekan spelar en viktig roll för hur väl detta läkemedel fungerar mot en patients cancer samt de negativa biverkningar som patienten kan uppleva. Den nuvarande standarddosen av irinotekan bestämdes i kliniska prövningar utan att känna till individuella genotyper och tar således inte hänsyn till en patients förmåga att metabolisera irinotekan. Detta innebär att baserat på en genotyp kan den nuvarande standarddosen av irinotekan vara korrekt eller baserat på andra genotyper kan standarddosen resultera i lägre och möjligen mindre effektiva blodnivåer och resultera i betydande underdosering av irinotekan.
Baserat på genotyp kommer patienten att tilldelas en av följande doser av irinotekan:
- 180 mg/m2 (standarddos)
- 260 mg/m2
- 310 mg/m2
Syftet med denna forskningsstudie är att avgöra om dosering av irinotekan baserat på genotyp är effektiv och säker för patienter med tjocktarmscancer. Patientens genotyp kommer att bestämmas från ett litet blodprov och ett laboratorietest eller "analys" utfört vid UNC Laboratories. För syftet med denna studie är denna analys ny och anses vara "undersökande". Detta innebär att genotypanalysen som används i denna studie ännu inte har godkänts av FDA för bestämning av irinotekandosnivåer hos patienter med tjocktarmscancer.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna kliniska fas II-studie med multicenter kommer att använda en genotypstyrd doseringsstrategi för irinotekan för att prospektivt analysera effekten hos 100 patienter med metastaserad kolorektalcancer (mCRC) som får FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekan) plus bevacizumab. Irinotekan avgiftas och utsöndras främst genom glukuronidering i levern via isoenzymet uridin difosfat glukuronosyltransferas (UGT1A1). Vanliga varianter av UGT1A1 förändrar glukuronideringshastigheten och förändrar därmed exponeringen för irinotekan.
UGT1A1 *28-allelen resulterar i långsammare irinotekanglukuronidering och därmed större exponering för dess aktiva metabolit SN-38. Vid standarddosen av irinotekan som används i FOLFIRI (180 mg/m2; fastställd innan vi förstår betydelsen av genotyp i hastigheten för detta läkemedels metabolism), finns det en liten ökad risk för neutropeni hos *28 homozygoter. Risken för kliniskt viktiga konsekvenser av neutropeni, såsom febril neutropeni och infektion, är dock inte signifikant ökad. Patienter med andra genotyper har en ganska låg risk för biverkningar, vilket tyder på att patienter med dessa lågriskgenotyper kan tolerera högre doser av irinotekan i FOLFIRI. Detta fynd visades i en fas I-studie där *1/*28 och *1/*1 genotyper kunde tolerera ökande doser av irinotekan upp till 260 mg/m2 respektive 310 mg/m2.
Den centrala hypotesen i denna studie är att en ökning av irinotekandosen i *1/*28 och *1/*1 genotyper kommer att öka den totala nyttan av FOLFIRI för patienter med mCRC eftersom dessa två grupper sannolikt är underdoserade med den nuvarande doseringsregimen . Kvalificerade patienter kommer att genotypas för UGT1A1 och delas in i 1 av 3 olika doseringsgrupper, baserat på deras relativa metabolismhastighet. Det primära syftet med denna studie är att uppskatta progressionsfri överlevnad (PFS), och sekundära mål inkluderar karakterisering av toxicitet och objektiv svarsfrekvens (OR; fullständigt svar (CR) + partiellt svar (PR)).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
- IU Simon Cancer Center
-
Lafayette, Indiana, Förenta staterna, 47905
- IU Arnett Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Förenta staterna, 27599
- University of North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Förenta staterna, 28204
- Carolina Healthcare Systems
-
Greensboro, North Carolina, Förenta staterna, 27403
- Cone Health Cancer Center
-
Raleigh, North Carolina, Förenta staterna, 27607
- Rex Healthcare
-
-
Virginia
-
Midlothian, Virginia, Förenta staterna, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Försökspersoner måste uppfylla alla inklusionskriterier för att delta i denna studie:
- IRB-godkänt informerat samtycke inhämtat och undertecknat
- Ålder ≥ 18 år
- Histologisk eller cytologisk dokumentation av adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen
- Mätbar eller icke-mätbar (men evaluerbar) sjukdom enligt definition via RECIST 1.1
- Metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för kirurgisk resektion med kurativ avsikt
- Ingen tidigare kemoterapi för metastaserande sjukdom
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 (se avsnitt 11.1, Appendix A)
Tillräcklig benmärgs-, njur- och leverfunktion, vilket framgår av följande:
- absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500/mm3
- blodplättar ≥100 000/mm3
- hemoglobin ≥9,0 g/dL
- serumkreatinin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN)
- ASAT och ALAT ≤3x ULN (≤5,0 × ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer
- Bilirubin ≤1,5 X ULN
- Alkaliskt fosfatas ≤3 x ULN (≤5 x ULN med leverinblandning av deras cancer)
- Villig att genomgå UGT1A1 genotypning
- Negativt graviditetstest (urin eller serum), inom 7 dagar före dag 1 av FOLFIRI hos kvinnor i fertil ålder
- Kvinnor i fertil ålder och manliga försökspersoner måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela studiedeltagandet. Adekvat preventivmedel definieras som varje medicinskt rekommenderad metod (eller kombination av metoder) enligt standarden för vård.
Exklusions kriterier
- UGT1A1 genotyp annan än *1/*1, *1/*28 eller *28/*28
- Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
- Tidigare behandling med irinotekan och/eller bevacizumab
- Kan inte eller vill avbryta (och ersätta vid behov) användningen av förbjudna läkemedel i minst 14 dagar (frukt och juice i minst 7 dagar) före dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-initiering (se avsnitt 11.2, Appendix B, för lista över förbjudna droger)
- Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg)
- Tidigare historia av hypertensiv encefalopati
Aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:
- New York Heart Association (NYHA) Grad II eller högre hjärtsvikt (se avsnitt 11.3, Bilaga C)
- Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före dag 1
- Anamnes på stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-initiering
- Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-initiering
- Historik av hemoptys (≥ 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start
- Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
- Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab initiering eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
- Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-initiering
- Anamnes med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-initiering
- Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
Proteinuri som visas av:
Urinprotein: kreatinin (UPC) förhållande ≥ 1,0 vid screening ELLER Urinsticka för proteinuri ≥ 2+ (patienter som upptäckts ha ≥2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤ 24 g protein i 24 timmar timmar för att vara berättigad)
- Alla allvarliga okontrollerade medicinska störningar som skulle försämra patientens förmåga att få protokollstyrd terapi
- Annan anti-cancer eller undersökningsterapi medan patienter är på studieterapi
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: *1/*1 Genotyp
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekan) Irinotekandos 310 mg/m2, (IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), upprepa behandlingscykeln var 28:e dag.
|
400 mg/m2 IV bolus följt av 2400 mg/m2 IV under 46 timmar, dag 1 och dag 15.
Andra namn:
200-400 mg/m2 IV under 2 timmar, dag 1 och dag 15
Andra namn:
IV-infusion under 90 minuter, doserad med 180, 260 eller 310 mg/m2 baserat på genotyp.
Andra namn:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infunderad enligt institutionell policy, IV, dag 1, 15)
Andra namn:
|
|
Experimentell: *1/*28 Genotyp
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekan) Irinotekandos 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), upprepa behandlingscykeln var 28:e dag.
|
400 mg/m2 IV bolus följt av 2400 mg/m2 IV under 46 timmar, dag 1 och dag 15.
Andra namn:
200-400 mg/m2 IV under 2 timmar, dag 1 och dag 15
Andra namn:
IV-infusion under 90 minuter, doserad med 180, 260 eller 310 mg/m2 baserat på genotyp.
Andra namn:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infunderad enligt institutionell policy, IV, dag 1, 15)
Andra namn:
|
|
Experimentell: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekan) Irinotekandos 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), upprepa behandlingscykeln var 28:e dag.
|
400 mg/m2 IV bolus följt av 2400 mg/m2 IV under 46 timmar, dag 1 och dag 15.
Andra namn:
200-400 mg/m2 IV under 2 timmar, dag 1 och dag 15
Andra namn:
IV-infusion under 90 minuter, doserad med 180, 260 eller 310 mg/m2 baserat på genotyp.
Andra namn:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infunderad enligt institutionell policy, IV, dag 1, 15)
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: Från registreringsdatum till datum för den första dokumenterade progressionen upp till 8 år.
|
Progressionsfri fri överlevnad definieras som tiden från dag 1 (D1) av behandling till progression baserat på svarsutvärderingskriterier i solida tumörer kriterier (RECIST) 1.1 eller död från någon orsak.
Radiografiskt svar kommer att mätas genom RECIST, vilket indikerar om ämnet upplevde ett fullständigt svar (CR), försvinnande av alla målskador; Partiellt svar (PR),> = 30% minskning av summan av den längsta diametern för målskador; Stabil sjukdom (SD), inget svar eller mindre svar än partiellt eller progressivt; eller progressiv sjukdom (PD), som en 20% ökning av summan av den längsta diametern för målskador, eller en mätbar ökning i en icke-målskada, eller utseendet på nya lesioner.
|
Från registreringsdatum till datum för den första dokumenterade progressionen upp till 8 år.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med grad 3 eller högre biverkningar
Tidsram: Från registreringsdatum upp till 8 år.
|
Toxicitetsprofilen när irinotecan doseras enligt isoenzym -uridindifosfat glukuronosyltransferas (UGT1A1) genotyper utvärderades och grad 3 eller högre biverkningar rapporterades.
Toxicitet kommer att klassificeras och klassificeras enligt National Cancer Institute: s gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE, version 4.03).
|
Från registreringsdatum upp till 8 år.
|
|
Övergripande svar
Tidsram: 5 år
|
Övergripande svar (eller = fullständigt svar +partiellt svar) kommer att definieras per kriterier för utvärdering av svar i solida tumörer version 1.1 (RECIST 1.1).
Radiografiskt svar kommer att mätas genom RECIST, kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer kriterier, vilket indikerar om ämnet upplevde ett fullständigt svar (CR), försvinnande av alla målskador; Partiellt svar (PR),> = 30% minskning av summan av den längsta diametern för målskador; Stabil sjukdom (SD), inget svar eller mindre svar än partiellt eller progressivt; eller progressiv sjukdom (PD), som en 20% ökning av summan av den längsta diametern för målskador, eller en mätbar ökning i en icke-målskada, eller utseendet på nya lesioner.
|
5 år
|
|
Övergripande överlevnad
Tidsram: 8 år
|
Den totala överlevnadsgraden (OS) definieras som andelen deltagare som lever efter tiden från D1 av behandling till dödsfall från någon orsak.
|
8 år
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Tarmsjukdomar
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Gastrointestinala sjukdomar
- Kolorektala neoplasmer
- Intestinala neoplasmer
- Kolonsjukdomar
- Kolonneoplasmer
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antimetaboliter, antineoplastiska
- Antimetaboliter
- Mikronäringsämnen
- Topoisomeras I-hämmare
- Topoisomerasinhibitorer
- Skyddsmedel
- Angiogeneshämmare
- Angiogenesmodulerande medel
- Tillväxtämnen
- Tillväxthämmare
- Motgift
- Vitamin B-komplex
- Vitaminer
- Bevacizumab
- Irinotekan
- Fluorouracil
- Leucovorin
- Levoleucovorin
Andra studie-ID-nummer
- LCCC1317
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .