Estudo dirigido pelo genótipo da dosagem de irinotecano em câncer colorretal metastático tratado com FOLFIRI + bevacizumabe
Estudo de fase II direcionado ao genótipo de dose mais alta de irinotecano em pacientes com câncer colorretal metastático de primeira linha tratados com Folfiri mais bevacizumabe
Este estudo envolve tratamento de quimioterapia de combinação padrão para câncer de cólon, 5-Fluorouracil (5FU), leucovorina e irinotecano (conhecido como FOLFIRI), mais bevacizumabe (Avastin). O estudo é projetado para testar o regime FOLFIRI com base em certas características da composição genética de uma pessoa ou "genes". Os genes são feitos de DNA e determinam não apenas traços herdados ou aparência (cor de cabelo e olhos, altura, tipo de corpo, etc.), mas também desempenham um papel importante na saúde e como o corpo responde a doenças e tratamentos para essas doenças.
Neste estudo, os investigadores examinarão a relação entre os genes de um paciente (DNA), ou "genótipo", e como o corpo do paciente se decompõe e remove ou "metaboliza" o medicamento anticancerígeno irinotecan. O nível sanguíneo circulante de irinotecano desempenha um papel importante em quão bem esta droga funciona contra o câncer de um paciente, bem como os efeitos colaterais adversos que o paciente pode experimentar. A dose padrão atual de irinotecano foi determinada em ensaios clínicos sem conhecer os genótipos individuais e, portanto, não leva em consideração a capacidade do paciente de metabolizar o irinotecano. Isso significa que, com base em um genótipo, a dose padrão atual de irinotecano pode estar correta ou, com base em outros genótipos, a dose padrão pode resultar em níveis sanguíneos mais baixos e possivelmente menos eficazes e resultar em subdosagem significativa de irinotecano.
Com base no genótipo, o paciente receberá uma das seguintes doses de irinotecano:
- 180 mg/m2 (dose padrão)
- 260 mg/m2
- 310 mg/m2
O objetivo deste estudo de pesquisa é determinar se a dosagem de irinotecano com base no genótipo é eficaz e segura para pacientes com câncer de cólon. O genótipo do paciente será determinado a partir de uma pequena amostra de sangue e um teste de laboratório ou "ensaio" realizado nos Laboratórios da UNC. Para o propósito deste estudo, este ensaio é novo e considerado "investigacional". Isso significa que o ensaio de genótipo usado neste estudo ainda não foi aprovado pelo FDA para determinar os níveis de dose de irinotecano em pacientes com câncer de cólon.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este ensaio clínico multicêntrico de fase II usará uma estratégia de dosagem guiada por genótipo para irinotecano para analisar prospectivamente a eficácia em 100 pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) recebendo FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leucovorina, irinotecano) mais bevacizumabe. O irinotecano é desintoxicado e excretado principalmente por glucuronidação no fígado através da isoenzima uridina difosfato glucuronosil transferase (UGT1A1). Variantes comuns em UGT1A1 alteram a taxa de glicuronidação e, portanto, alteram a exposição ao irinotecano.
O alelo UGT1A1 *28 resulta em glicuronidação irinotecana mais lenta e, portanto, maior exposição ao seu metabólito ativo SN-38. Na dose padrão de irinotecano usada no FOLFIRI (180 mg/m2; estabelecida antes de nossa compreensão da importância do genótipo na taxa de metabolismo dessa droga), há um pequeno aumento do risco de neutropenia em *28 homozigotos. No entanto, o risco de consequências clinicamente importantes da neutropenia, como neutropenia febril e infecção, não aumenta significativamente. Pacientes com outros genótipos têm um risco bastante baixo de efeitos adversos, sugerindo que pacientes com esses genótipos de baixo risco podem tolerar doses mais altas de irinotecano em FOLFIRI. Este achado foi demonstrado em um estudo de fase I no qual os genótipos *1/*28 e *1/*1 foram capazes de tolerar doses crescentes de irinotecano de até 260 mg/m2 e 310 mg/m2, respectivamente.
A hipótese central deste estudo é que o aumento da dose de irinotecano nos genótipos *1/*28 e *1/*1 aumentará o benefício geral do FOLFIRI para pacientes com mCRC, pois esses dois grupos provavelmente estão subdosados com o regime de dosagem atual . Os pacientes elegíveis serão genotipados para UGT1A1 e distribuídos em 1 de 3 grupos de dosagem diferentes, com base em sua taxa relativa de metabolismo. O objetivo primário deste estudo é estimar a sobrevida livre de progressão (PFS), e os objetivos secundários incluem a caracterização da toxicidade e taxa de resposta objetiva (OR; resposta completa (CR) + resposta parcial (PR)).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- IU Simon Cancer Center
-
Lafayette, Indiana, Estados Unidos, 47905
- IU Arnett Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- University of North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- Carolina Healthcare Systems
-
Greensboro, North Carolina, Estados Unidos, 27403
- Cone Health Cancer Center
-
Raleigh, North Carolina, Estados Unidos, 27607
- Rex Healthcare
-
-
Virginia
-
Midlothian, Virginia, Estados Unidos, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Os indivíduos devem atender a todos os critérios de inclusão para participar deste estudo:
- Consentimento informado aprovado pelo IRB obtido e assinado
- Idade ≥ 18 anos
- Documentação histológica ou citológica de adenocarcinoma de cólon ou reto
- Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável), conforme definido via RECIST 1.1
- Doença metastática não passível de ressecção cirúrgica com intenção curativa
- Sem quimioterapia prévia para doença metastática
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (consulte a seção 11.1, Apêndice A)
Medula óssea adequada, função renal e hepática, conforme evidenciado pelo seguinte:
- contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/mm3
- plaquetas ≥100.000/mm3
- hemoglobina ≥9,0 g/dL
- creatinina sérica ≤1,5 x limite superior do normal (ULN)
- AST e ALT ≤3x LSN (≤5,0 × LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer
- Bilirrubina ≤1,5 X LSN
- Fosfatase alcalina ≤3 x LSN (≤5 x LSN com envolvimento hepático do câncer)
- Disposto a se submeter à genotipagem UGT1A1
- Teste de gravidez negativo (urina ou soro), no período de 7 dias antes do Dia 1 de FOLFIRI em mulheres com potencial para engravidar
- As mulheres com potencial para engravidar e os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo. A contracepção adequada é definida como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de atendimento.
Critério de exclusão
- Genótipo UGT1A1 diferente de *1/*1, *1/*28 ou *28/*28
- Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
- Tratamento prévio com irinotecano e/ou bevacizumab
- Incapaz ou indisposto a interromper (e substituir, se necessário) o uso de drogas proibidas por pelo menos 14 dias (frutas e sucos por pelo menos 7 dias) antes do Dia 1 do início do FOLFIRI + bevacizumabe (consulte a seção 11.2, Apêndice B, para lista de drogas proibidas)
- Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg)
- História prévia de encefalopatia hipertensiva
Doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:
- New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (consulte a seção 11.3, Apêndice C)
- História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia 1
- História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do dia 1 do início de FOLFIRI + bevacizumabe
- Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do dia 1 do início de FOLFIRI + bevacizumabe
- História de hemoptise (≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1 do início de FOLFIRI + bevacizumabe
- Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
- Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 do início de FOLFIRI + bevacizumabe ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
- Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes do dia 1 do início de FOLFIRI + bevacizumabe
- História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses antes do dia 1 do início de FOLFIRI + bevacizumabe
- Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
Proteinúria demonstrada por:
Proteína na urina: proporção de creatinina (UPC) ≥ 1,0 na triagem OU vareta de urina para proteinúria ≥ 2+ (pacientes que descobriram ter ≥2+ proteinúria na análise de urina com vareta no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1g de proteína em 24 horas para ser elegível)
- Qualquer distúrbio médico grave descontrolado que prejudique a capacidade do sujeito de receber terapia baseada em protocolo
- Outra terapia anticancerígena ou experimental enquanto os pacientes estiverem em terapia de estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: *1/*1 Genótipo
FOLFIRI (5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecano) Irinotecano dose 310 mg/m2,(IV, Dia 1, 15); Bevacizumab (IV, Dia 1, 15), repetir o ciclo de tratamento a cada 28 dias.
|
Bolus IV de 400 mg/m2 seguido de 2.400 mg/m2 IV durante 46 horas, Dia 1 e Dia 15.
Outros nomes:
200-400 mg/m2 IV durante 2 horas, Dia 1 e Dia 15
Outros nomes:
Infusão IV durante 90 minutos, dosada a 180, 260 ou 310 mg/m2 com base no genótipo.
Outros nomes:
Bevacizumabe (5 mg/kg IV infundido de acordo com a política institucional, IV, Dia 1, 15)
Outros nomes:
|
|
Experimental: *1/*28 Genótipo
FOLFIRI (5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecano) Irinotecano dose 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, Dia 1, 15); Bevacizumab (IV, Dia 1, 15), repetir o ciclo de tratamento a cada 28 dias.
|
Bolus IV de 400 mg/m2 seguido de 2.400 mg/m2 IV durante 46 horas, Dia 1 e Dia 15.
Outros nomes:
200-400 mg/m2 IV durante 2 horas, Dia 1 e Dia 15
Outros nomes:
Infusão IV durante 90 minutos, dosada a 180, 260 ou 310 mg/m2 com base no genótipo.
Outros nomes:
Bevacizumabe (5 mg/kg IV infundido de acordo com a política institucional, IV, Dia 1, 15)
Outros nomes:
|
|
Experimental: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecano) Irinotecano dose 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, Dia 1, 15); Bevacizumab (IV, Dia 1, 15), repetir o ciclo de tratamento a cada 28 dias.
|
Bolus IV de 400 mg/m2 seguido de 2.400 mg/m2 IV durante 46 horas, Dia 1 e Dia 15.
Outros nomes:
200-400 mg/m2 IV durante 2 horas, Dia 1 e Dia 15
Outros nomes:
Infusão IV durante 90 minutos, dosada a 180, 260 ou 310 mg/m2 com base no genótipo.
Outros nomes:
Bevacizumabe (5 mg/kg IV infundido de acordo com a política institucional, IV, Dia 1, 15)
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Sobrevivência livre de progressão
Prazo: A partir da data do registro até a data da primeira progressão documentada até 8 anos.
|
A sobrevivência livre de progressão é definida como a hora desde o dia 1 (d1) do tratamento até a progressão com base nos critérios de avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST) 1.1 ou morte por qualquer causa.
A resposta radiográfica será medida pelo RECIST, indicando se o sujeito experimentou uma resposta completa (CR), o desaparecimento de todas as lesões -alvo; Resposta parcial (PR),> = 30% diminuição na soma do diâmetro mais longo das lesões -alvo; Doença estável (DP), nenhuma resposta ou menor resposta do que parcial ou progressiva; ou doença progressiva (DP), como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo, ou um aumento mensurável em uma lesão não alvo, ou o aparecimento de novas lesões.
|
A partir da data do registro até a data da primeira progressão documentada até 8 anos.
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Número de participantes com eventos adversos de grau 3 ou superior
Prazo: Da data de registro até 8 anos.
|
O perfil de toxicidade quando o irinotecano é dosado de acordo com os genótipos de difosfato de uridina da isoenzima (UGT1A1) foram avaliados e os eventos adversos de grau 3 ou superior foram relatados.
A toxicidade será classificada e classificada de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (CTCAE, versão 4.03).
|
Da data de registro até 8 anos.
|
|
Resposta geral
Prazo: 5 anos
|
A resposta geral (OR = resposta completa +resposta parcial) será definida por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão 1.1 (RECIST 1.1).
A resposta radiográfica será medida por RECIST, critérios de avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos, indicando se o sujeito experimentou uma resposta completa (CR), desaparecimento de todas as lesões -alvo; Resposta parcial (PR),> = 30% diminuição na soma do diâmetro mais longo das lesões -alvo; Doença estável (DP), nenhuma resposta ou menor resposta do que parcial ou progressiva; ou doença progressiva (DP), como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo, ou um aumento mensurável em uma lesão não alvo, ou o aparecimento de novas lesões.
|
5 anos
|
|
Taxa de sobrevivência geral
Prazo: 8 anos
|
A taxa geral de sobrevivência (OS) é definida como a porcentagem de participantes vivos após o tempo de D1 do tratamento até a morte de qualquer causa.
|
8 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Intestinais
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Neoplasias Colorretais
- Neoplasias Intestinais
- Doenças do cólon
- Neoplasias colônicas
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Micronutrientes
- Inibidores da topoisomerase I
- Inibidores da Topoisomerase
- Agentes Protetores
- Inibidores da Angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Antídotos
- Complexo de vitamina B
- Vitaminas
- Bevacizumabe
- Irinotecano
- Fluorouracila
- Leucovorina
- Levoleucovorina
Outros números de identificação do estudo
- LCCC1317
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .