Genotype-rettet studie av irinotecan-dosering i FOLFIRI + Bevacizumab-behandlet metastatisk kolorektal kreft
Genotyperettet fase II-studie av høyere dose irinotecan hos førstelinjepasienter med metastatisk kolorektal kreft behandlet med Folfiri Plus Bevacizumab
Denne studien involverer standard kombinasjonskjemoterapibehandling for tykktarmskreft, 5-Fluorouracil (5FU), leukovorin og irinotekan (kjent som FOLFIRI), pluss bevacizumab (Avastin). Studien er designet for å teste FOLFIRI-regimet basert på visse egenskaper ved en persons genetiske sammensetning eller "gener". Gener er laget av DNA og bestemmer ikke bare arvelige egenskaper eller utseende (hår- og øyenfarge, høyde, kroppstype osv.), men spiller også en viktig rolle i helsen og hvordan kroppen reagerer på sykdom og behandlinger for disse sykdommene.
I denne studien skal etterforskerne undersøke forholdet mellom en pasients gener (DNA), eller «genotype», og hvordan pasientens kropp brytes ned og fjerner eller «metaboliserer» anti-kreftmedisinen irinotecan. Sirkulerende blodnivå av irinotekan spiller en viktig rolle i hvor godt dette stoffet virker mot en pasients kreft, så vel som de uønskede bivirkningene pasienten kan oppleve. Den nåværende standarddosen av irinotekan ble bestemt i kliniske studier uten å kjenne til individuelle genotyper og tar derfor ikke hensyn til en pasients evne til å metabolisere irinotekan. Dette betyr at basert på én genotype kan gjeldende standarddose av irinotekan være korrekt, eller basert på andre genotyper kan standarddosen resultere i lavere og muligens mindre effektive blodnivåer og resultere i betydelig underdosering av irinotekan.
Basert på genotype vil pasienten bli tildelt en av følgende doser av irinotekan:
- 180 mg/m2 (standarddose)
- 260 mg/m2
- 310 mg/m2
Hensikten med denne forskningsstudien er å avgjøre om dosering av irinotekan basert på genotype er effektivt og trygt for pasienter med tykktarmskreft. Pasientens genotype vil bli bestemt fra en liten prøve av blod og en laboratorietest eller "analyse" utført ved UNC Laboratories. For formålet med denne studien er denne analysen ny og anses å være "undersøkende". Dette betyr at genotypeanalysen brukt i denne studien ennå ikke er godkjent av FDA for å bestemme irinotekandosenivåer hos pasienter med tykktarmskreft.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Denne fase II multisenter kliniske studien vil bruke en genotypeveiledet doseringsstrategi for irinotekan for prospektivt å analysere effekt hos 100 metastaserende kolorektal kreftpasienter (mCRC) som får FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotecan) pluss bevacizumab. Irinotekan avgiftes og skilles ut primært ved glukuronidering i leveren via isoenzymet uridin difosfat glukuronosyltransferase (UGT1A1). Vanlige varianter i UGT1A1 endrer glukuronideringshastigheten og endrer dermed eksponeringen for irinotekan.
UGT1A1 *28-allelen resulterer i langsommere irinotekan-glukuronidering, og dermed større eksponering for dens aktive metabolitt SN-38. Ved standard irinotekandose brukt i FOLFIRI (180 mg/m2; etablert før vi forstår viktigheten av genotype i hastigheten på dette legemidlets metabolisme), er det en liten økt risiko for nøytropeni hos *28 homozygoter. Risikoen for klinisk viktige konsekvenser av nøytropeni, som febril nøytropeni og infeksjon, er imidlertid ikke signifikant økt. Pasienter med andre genotyper har en ganske lav risiko for bivirkninger, noe som tyder på at pasienter med disse lavrisikogenotypene kan tolerere høyere doser irinotekan i FOLFIRI. Dette funnet ble demonstrert i en fase I-studie der *1/*28 og *1/*1 genotyper var i stand til å tolerere økende doser av irinotekan opp til henholdsvis 260 mg/m2 og 310 mg/m2.
Den sentrale hypotesen i denne studien er at økning av irinotekan-dosen i *1/*28 og *1/*1 genotyper vil øke den totale fordelen med FOLFIRI for pasienter med mCRC, da disse to gruppene sannsynligvis er underdosert med dagens doseringsregime. . Kvalifiserte pasienter vil bli genotypet for UGT1A1 og tildelt 1 av 3 forskjellige doseringsgrupper, basert på deres relative metabolismehastighet. Hovedmålet med denne studien er å estimere progresjonsfri overlevelse (PFS), og sekundære mål inkluderer karakterisering av toksisitet og objektiv responsrate (OR; fullstendig respons (CR) + delvis respons (PR)).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202
- IU Simon Cancer Center
-
Lafayette, Indiana, Forente stater, 47905
- IU Arnett Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599
- University of North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Forente stater, 28204
- Carolina Healthcare Systems
-
Greensboro, North Carolina, Forente stater, 27403
- Cone Health Cancer Center
-
Raleigh, North Carolina, Forente stater, 27607
- Rex Healthcare
-
-
Virginia
-
Midlothian, Virginia, Forente stater, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Forsøkspersonene må oppfylle alle inklusjonskriteriene for å delta i denne studien:
- IRB-godkjent informert samtykke innhentet og signert
- Alder ≥ 18 år
- Histologisk eller cytologisk dokumentasjon av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen
- Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom som definert via RECIST 1.1
- Metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kirurgisk reseksjon med kurativ hensikt
- Ingen tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 (se avsnitt 11.1, Vedlegg A)
Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon, som fremgår av følgende:
- absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3
- blodplater ≥100 000/mm3
- hemoglobin ≥9,0 g/dL
- serumkreatinin ≤1,5 x øvre normalgrense (ULN)
- ASAT og ALAT ≤3x ULN (≤5,0 × ULN for pasienter med leverinvolvering av kreften deres
- Bilirubin ≤1,5 X ULN
- Alkalisk fosfatase ≤3 x ULN (≤5 x ULN med leverinvolvering av kreften deres)
- Villig til å gjennomgå UGT1A1 genotyping
- Negativ graviditetstest (urin eller serum), innen 7 dager før dag 1 av FOLFIRI hos kvinner i fertil alder
- Kvinner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke adekvat prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer. Adekvat prevensjon er definert som enhver medisinsk anbefalt metode (eller kombinasjon av metoder) i henhold til standarden for omsorg.
Eksklusjonskriterier
- UGT1A1 genotype annen enn *1/*1, *1/*28 eller *28/*28
- Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
- Tidligere behandling med irinotekan og/eller bevacizumab
- Kan ikke eller vil ikke avbryte (og erstatte om nødvendig) bruk av forbudte legemidler i minst 14 dager (frukt og juice i minst 7 dager) før dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start (se pkt. 11.2, vedlegg B, for liste over forbudte stoffer)
- Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg)
- Tidligere historie med hypertensiv encefalopati
Aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:
- New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (se avsnitt 11.3, vedlegg C)
- Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før dag 1
- Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start
- Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start
- Anamnese med hemoptyse (≥ 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start
- Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
- Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
- Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start
- Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før dag 1 av FOLFIRI + bevacizumab-start
- Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
Proteinuri som demonstrert av:
Urinprotein: kreatinin (UPC)-forhold ≥ 1,0 ved screening ELLER Urinpeilepinne for proteinuri ≥ 2+ (pasienter oppdaget å ha ≥2+ proteinuri på peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 24 g protein i timer for å være kvalifisert)
- Enhver alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse som vil svekke pasientens evne til å motta protokolldrevet terapi
- Annen kreftbehandling eller undersøkelsesbehandling mens pasienter er på studieterapi
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: *1/*1 Genotype
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekan) Irinotekan dose 310 mg/m2,(IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), gjenta behandlingssyklus hver 28. dag.
|
400 mg/m2 IV bolus etterfulgt av 2400 mg/m2 IV over 46 timer, dag 1 og dag 15.
Andre navn:
200-400 mg/m2 IV over 2 timer, dag 1 og dag 15
Andre navn:
IV infusjon over 90 minutter, dosert ved 180, 260 eller 310 mg/m2 basert på genotype.
Andre navn:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infundert i henhold til institusjonens retningslinjer, IV, dag 1, 15)
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: *1/*28 Genotype
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekan) Irinotekan dose 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), gjenta behandlingssyklus hver 28. dag.
|
400 mg/m2 IV bolus etterfulgt av 2400 mg/m2 IV over 46 timer, dag 1 og dag 15.
Andre navn:
200-400 mg/m2 IV over 2 timer, dag 1 og dag 15
Andre navn:
IV infusjon over 90 minutter, dosert ved 180, 260 eller 310 mg/m2 basert på genotype.
Andre navn:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infundert i henhold til institusjonens retningslinjer, IV, dag 1, 15)
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekan) Irinotekandose 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), gjenta behandlingssyklus hver 28. dag.
|
400 mg/m2 IV bolus etterfulgt av 2400 mg/m2 IV over 46 timer, dag 1 og dag 15.
Andre navn:
200-400 mg/m2 IV over 2 timer, dag 1 og dag 15
Andre navn:
IV infusjon over 90 minutter, dosert ved 180, 260 eller 310 mg/m2 basert på genotype.
Andre navn:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infundert i henhold til institusjonens retningslinjer, IV, dag 1, 15)
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Fra registreringsdato til datoen for første dokumenterte progresjon opptil 8 år.
|
Progresjonsfri fri overlevelse er definert som tiden fra dag 1 (d1) av behandling til progresjon basert på responsevalueringskriterier i solide svulsterkriterier (RECIST) 1.1 eller død fra enhver årsak.
Radiografisk respons vil bli målt ved RECIST, noe som indikerer om emnet opplevde en fullstendig respons (CR), forsvinning av alle mållesjoner; Delvis respons (PR),> = 30% reduksjon i summen av den lengste diameteren til mållesjoner; Stabil sykdom (SD), ingen respons eller mindre respons enn delvis eller progressiv; eller progressiv sykdom (PD), som en 20% økning i summen av den lengste diameteren på mållesjoner, eller en målbar økning i en ikke-mållesjon, eller utseendet til nye lesjoner.
|
Fra registreringsdato til datoen for første dokumenterte progresjon opptil 8 år.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med grad 3 eller høyere bivirkninger
Tidsramme: Fra registreringsdato opp til 8 år.
|
Toksisitetsprofilen når irinotekan er dosert i henhold til isoenzym uridindifosfat glukuronosyltransferase (UGT1A1) genotyper ble evaluert og grad 3 eller høyere bivirkninger ble rapportert.
Toksisitet vil bli klassifisert og gradert i henhold til National Cancer Institute's Common Terminology -kriterier for bivirkninger (CTCAE, versjon 4.03).
|
Fra registreringsdato opp til 8 år.
|
|
Generell respons
Tidsramme: 5 år
|
Generell respons (eller = fullstendig respons +delvis respons) vil bli definert per respons Evalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST 1.1).
Radiografisk respons vil bli målt ved RECIST, responsevalueringskriterier i faste svulsterkriterier, noe som indikerer om emnet opplevde en fullstendig respons (CR), forsvinning av alle mållesjoner; Delvis respons (PR),> = 30% reduksjon i summen av den lengste diameteren til mållesjoner; Stabil sykdom (SD), ingen respons eller mindre respons enn delvis eller progressiv; eller progressiv sykdom (PD), som en 20% økning i summen av den lengste diameteren på mållesjoner, eller en målbar økning i en ikke-mållesjon, eller utseendet til nye lesjoner.
|
5 år
|
|
Total overlevelsesrate
Tidsramme: 8 år
|
Den totale overlevelsesraten (OS) er definert som prosentandelen av deltakerne i live etter tid fra D1 av behandling til død fra enhver årsak.
|
8 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Tarmsykdommer
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Kolorektale neoplasmer
- Intestinale neoplasmer
- Kolonsykdommer
- Kolon neoplasmer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Mikronæringsstoffer
- Topoisomerase I-hemmere
- Topoisomerasehemmere
- Beskyttende agenter
- Angiogenese-hemmere
- Angiogenesemodulerende midler
- Vekststoffer
- Veksthemmere
- Motgift
- Vitamin B kompleks
- Vitaminer
- Bevacizumab
- Irinotekan
- Fluorouracil
- Leucovorin
- Levoleucovorin
Andre studie-ID-numre
- LCCC1317
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .