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Studio orientato al genotipo sul dosaggio di irinotecan nel carcinoma colorettale metastatico trattato con FOLFIRI + bevacizumab

1 maggio 2025 aggiornato da: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Studio di fase II orientato al genotipo su una dose più elevata di irinotecan in pazienti con carcinoma colorettale metastatico di prima linea trattati con Folfiri più Bevacizumab

Questo studio prevede un trattamento chemioterapico combinato standard per il cancro del colon, 5-Fluorouracile (5FU), leucovorin e irinotecan (noto come FOLFIRI), più bevacizumab (Avastin). Lo studio è progettato per testare il regime FOLFIRI basato su determinate caratteristiche del corredo genetico o "geni" di una persona. I geni sono fatti di DNA e determinano non solo i tratti ereditari o l'aspetto (colore dei capelli e degli occhi, altezza, tipo di corpo, ecc.) ma svolgono anche un ruolo importante nella salute e nel modo in cui il corpo risponde alle malattie e ai trattamenti per tali malattie.

In questo studio, i ricercatori esamineranno la relazione tra i geni (DNA) o "genotipo" di un paziente e il modo in cui il corpo del paziente si scompone e rimuove o "metabolizza" il farmaco antitumorale irinotecan. Il livello ematico circolante di irinotecan svolge un ruolo importante nel modo in cui questo farmaco agisce contro il cancro di un paziente, nonché gli effetti collaterali negativi che il paziente può manifestare. L'attuale dose standard di irinotecan è stata determinata in studi clinici senza conoscere i genotipi individuali e pertanto non tiene conto della capacità del paziente di metabolizzare l'irinotecan. Ciò significa che, sulla base di un genotipo, l'attuale dose standard di irinotecan può essere corretta oppure, sulla base di altri genotipi, la dose standard potrebbe comportare livelli ematici più bassi e possibilmente meno efficaci e comportare un significativo sottodosaggio di irinotecan.

In base al genotipo il paziente verrà assegnato a una delle seguenti dosi di irinotecan:

  • 180 mg/m2 (dose standard)
  • 260mg/m2
  • 310mg/m2

Lo scopo di questo studio di ricerca è determinare se il dosaggio di irinotecan basato sul genotipo è efficace e sicuro per i pazienti con cancro del colon. Il genotipo del paziente sarà determinato da un piccolo campione di sangue e da un test di laboratorio o "saggio" eseguito presso i Laboratori UNC. Ai fini di questo studio, questo test è nuovo e considerato "sperimentale". Ciò significa che il test del genotipo utilizzato in questo studio non è stato ancora approvato dalla FDA per determinare i livelli di dose di irinotecan nei pazienti con cancro al colon.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo studio clinico multicentrico di fase II utilizzerà una strategia di dosaggio guidata dal genotipo per l'irinotecan per analizzare in modo prospettico l'efficacia in 100 pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) trattati con FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorin, irinotecan) più bevacizumab. L'irinotecan viene detossificato ed escreto principalmente mediante glucuronidazione nel fegato tramite l'isoenzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT1A1). Varianti comuni in UGT1A1 alterano il tasso di glucuronidazione e quindi alterano l'esposizione all'irinotecan.

L'allele UGT1A1 *28 determina una glucuronidazione più lenta dell'irinotecan e quindi una maggiore esposizione al suo metabolita attivo SN-38. Alla dose standard di irinotecan utilizzata nel FOLFIRI (180 mg/m2; stabilita prima della nostra comprensione dell'importanza del genotipo nella velocità del metabolismo di questo farmaco), vi è un piccolo aumento del rischio di neutropenia negli omozigoti *28. Tuttavia, il rischio di conseguenze clinicamente importanti della neutropenia, come la neutropenia febbrile e l'infezione, non è significativamente aumentato. I pazienti con altri genotipi hanno un rischio piuttosto basso di effetti avversi, suggerendo che i pazienti con questi genotipi a basso rischio possono tollerare dosi più elevate di irinotecan nel FOLFIRI. Questo risultato è stato dimostrato in uno studio di fase I in cui i genotipi *1/*28 e *1/*1 sono stati in grado di tollerare dosi crescenti di irinotecan fino a 260 mg/m2 e 310 mg/m2, rispettivamente.

L'ipotesi centrale di questo studio è che l'aumento della dose di irinotecan nei genotipi *1/*28 e *1/*1 aumenterà il beneficio complessivo di FOLFIRI per i pazienti con mCRC poiché questi due gruppi sono probabilmente sottodosati con l'attuale regime posologico . I pazienti idonei saranno genotipizzati per UGT1A1 e assegnati a 1 di 3 diversi gruppi di dosaggio, in base al loro tasso relativo di metabolismo. L'obiettivo principale di questo studio è stimare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e gli obiettivi secondari includono la caratterizzazione della tossicità e il tasso di risposta obiettiva (OR; risposta completa (CR) + risposta parziale (PR)).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

100

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Stati Uniti, 46202
        • Iu Simon Cancer Center
      • Lafayette, Indiana, Stati Uniti, 47905
        • IU Arnett Hospital
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27599
        • University of North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Stati Uniti, 28204
        • Carolina Healthcare Systems
      • Greensboro, North Carolina, Stati Uniti, 27403
        • Cone Health Cancer Center
      • Raleigh, North Carolina, Stati Uniti, 27607
        • Rex Healthcare
    • Virginia
      • Midlothian, Virginia, Stati Uniti, 23114
        • Bon Secours Cancer Institute

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione per partecipare a questo studio:

  1. Consenso informato approvato dall'IRB ottenuto e firmato
  2. Età ≥ 18 anni
  3. Documentazione istologica o citologica di adenocarcinoma del colon o del retto
  4. Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) come definita tramite RECIST 1.1
  5. Malattia metastatica non suscettibile di resezione chirurgica con intento curativo
  6. Nessuna precedente chemioterapia per malattia metastatica
  7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (vedere paragrafo 11.1, Appendice A)

  8. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica, come evidenziato da quanto segue:

    • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3
    • piastrine ≥100.000/mm3
    • emoglobina ≥9,0 g/dL
    • creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
    • AST e ALT ≤3x ULN (≤5,0 × ULN per i pazienti con interessamento epatico del tumore
    • Bilirubina ≤1,5 ​​X ULN
    • Fosfatasi alcalina ≤3 x ULN (≤5 x ULN con coinvolgimento epatico del tumore)
  9. Disposti a sottoporsi a genotipizzazione UGT1A1
  10. Test di gravidanza negativo (urina o siero), entro 7 giorni prima del Giorno 1 di FOLFIRI nelle donne in età fertile
  11. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio. Per contraccezione adeguata si intende qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura.

Criteri di esclusione

  1. Genotipo UGT1A1 diverso da *1/*1, *1/*28 o *28/*28
  2. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
  3. Precedente trattamento con irinotecan e/o bevacizumab
  4. Incapace o non disposto a interrompere (e sostituire se necessario) l'uso di farmaci proibiti per almeno 14 giorni (frutta e succhi per almeno 7 giorni) prima del Giorno 1 dell'inizio di FOLFIRI + bevacizumab (vedere paragrafo 11.2, Appendice B, per l'elenco delle droghe proibite)
  5. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg)
  6. Storia precedente di encefalopatia ipertensiva

  7. Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) (vedere paragrafo 11.3, Appendice C)
    • Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1
    • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 dell'inizio di FOLFIRI + bevacizumab
  8. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1 dell'inizio di FOLFIRI + bevacizumab
  9. Storia di emottisi (≥ 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del giorno 1 dell'inizio di FOLFIRI + bevacizumab
  10. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
  11. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 dell'inizio di FOLFIRI + bevacizumab o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
  12. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima del Giorno 1 dall'inizio di FOLFIRI + bevacizumab
  13. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti al giorno 1 dell'inizio di FOLFIRI + bevacizumab
  14. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata

  15. Proteinuria come dimostrato da:

    Proteine ​​urinarie: rapporto creatinina (UPC) ≥ 1,0 allo screening OPPURE Dipstick urinario per proteinuria ≥ 2+ (i pazienti con proteinuria scoperta ≥2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​in 24 ore per essere ammessi)

  16. Qualsiasi grave disturbo medico incontrollato che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere una terapia guidata dal protocollo
  17. Altre terapie antitumorali o sperimentali mentre i pazienti sono in terapia in studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: *1/*1 Genotipo
FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorin, irinotecan) Dose di irinotecan 310 mg/m2,(IV, Giorno 1, 15); Bevacizumab (IV, Giorno 1, 15), ripetere il ciclo di trattamento ogni 28 giorni.
Droga: 5-Fluorouracile
400 mg/m2 EV in bolo seguito da 2400 mg/m2 EV in 46 ore, Giorno 1 e Giorno 15 .
Altri nomi:
  • 5-FU
  • Adrucile
Droga: Leucovorin
200-400 mg/m2 EV in 2 ore, Giorno 1 e Giorno 15
Altri nomi:
  • LV
  • fattore citrovorum
  • acido folinico
  • leucovorin calcio
Droga: Irinotecano
Infusione endovenosa della durata di 90 minuti, dosata a 180, 260 o 310 mg/m2 in base al genotipo.
Altri nomi:
  • Camptosar
  • Novaplus Irinotecan cloridrato
Droga: Bevacizumab
Bevacizumab (5 mg/kg IV infuso secondo la politica istituzionale, IV, giorno 1, 15)
Altri nomi:
  • Avastin
  • MVASI
Sperimentale: *1/*28 Genotipo
FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorin, irinotecan) Dose di irinotecan 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, Giorno 1, 15); Bevacizumab (IV, Giorno 1, 15), ripetere il ciclo di trattamento ogni 28 giorni.
Droga: 5-Fluorouracile
400 mg/m2 EV in bolo seguito da 2400 mg/m2 EV in 46 ore, Giorno 1 e Giorno 15 .
Altri nomi:
  • 5-FU
  • Adrucile
Droga: Leucovorin
200-400 mg/m2 EV in 2 ore, Giorno 1 e Giorno 15
Altri nomi:
  • LV
  • fattore citrovorum
  • acido folinico
  • leucovorin calcio
Droga: Irinotecano
Infusione endovenosa della durata di 90 minuti, dosata a 180, 260 o 310 mg/m2 in base al genotipo.
Altri nomi:
  • Camptosar
  • Novaplus Irinotecan cloridrato
Droga: Bevacizumab
Bevacizumab (5 mg/kg IV infuso secondo la politica istituzionale, IV, giorno 1, 15)
Altri nomi:
  • Avastin
  • MVASI
Sperimentale: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorin, irinotecan) Dose di irinotecan 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, Giorno 1, 15); Bevacizumab (IV, Giorno 1, 15), ripetere il ciclo di trattamento ogni 28 giorni.
Droga: 5-Fluorouracile
400 mg/m2 EV in bolo seguito da 2400 mg/m2 EV in 46 ore, Giorno 1 e Giorno 15 .
Altri nomi:
  • 5-FU
  • Adrucile
Droga: Leucovorin
200-400 mg/m2 EV in 2 ore, Giorno 1 e Giorno 15
Altri nomi:
  • LV
  • fattore citrovorum
  • acido folinico
  • leucovorin calcio
Droga: Irinotecano
Infusione endovenosa della durata di 90 minuti, dosata a 180, 260 o 310 mg/m2 in base al genotipo.
Altri nomi:
  • Camptosar
  • Novaplus Irinotecan cloridrato
Droga: Bevacizumab
Bevacizumab (5 mg/kg IV infuso secondo la politica istituzionale, IV, giorno 1, 15)
Altri nomi:
  • Avastin
  • MVASI

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Dalla data di registrazione fino alla data della prima progressione documentata fino a 8 anni.
La sopravvivenza libera libera da progressione è definita come il tempo dal giorno 1 (D1) di trattamento alla progressione in base ai criteri di valutazione della risposta nei criteri di tumori solidi (RECIST) 1.1 o alla morte per qualsiasi causa. La risposta radiografica verrà misurata da RECIST, indicando se il soggetto ha subito una risposta completa (CR), la scomparsa di tutte le lesioni target; Risposta parziale (PR),> = 30% di riduzione della somma del diametro più lungo delle lesioni target; Malattia stabile (DS), nessuna risposta o meno risposta rispetto a parziale o progressivo; o malattia progressiva (PD), come aumento del 20% della somma del diametro più lungo delle lesioni target o un aumento misurabile in una lesione non bersaglio o la comparsa di nuove lesioni.
Dalla data di registrazione fino alla data della prima progressione documentata fino a 8 anni.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi di grado 3 o superiore
Lasso di tempo: Dalla data di registrazione fino a 8 anni.
È stato valutato il profilo di tossicità quando l'irinotecan viene dosato secondo i genotipi di isoenzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT1A1) e sono stati riportati eventi avversi di grado 3 o superiore. La tossicità sarà classificata e classificata secondo i criteri di terminologia comuni del National Cancer Institute per eventi avversi (CTCAE, versione 4.03).
Dalla data di registrazione fino a 8 anni.
Risposta complessiva
Lasso di tempo: 5 anni
La risposta complessiva (OR = risposta completa +risposta parziale) sarà definita per criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1). La risposta radiografica sarà misurata mediante RECIST, i criteri di valutazione della risposta nei criteri di tumori solidi, indicando se il soggetto ha manifestato una risposta completa (CR), scomparsa di tutte le lesioni bersaglio; Risposta parziale (PR),> = 30% di riduzione della somma del diametro più lungo delle lesioni target; Malattia stabile (DS), nessuna risposta o meno risposta rispetto a parziale o progressivo; o malattia progressiva (PD), come aumento del 20% della somma del diametro più lungo delle lesioni target o un aumento misurabile in una lesione non bersaglio o la comparsa di nuove lesioni.
5 anni
Tasso di sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 8 anni
Il tasso di sopravvivenza globale (OS) è definito come la percentuale di partecipanti vivi dopo il tempo da D1 di trattamento alla morte per qualsiasi causa.
8 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Collaboratori

University Cancer Research Fund

Investigatori

  • Investigatore principale: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

6 maggio 2014

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2024

Completamento dello studio (Effettivo)

1 agosto 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

1 maggio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 maggio 2014

Primo Inserito (Stimato)

14 maggio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

18 maggio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 maggio 2025

Ultimo verificato

1 aprile 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • LCCC1317

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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