Genotyyppiohjattu tutkimus irinotekaanin annostuksesta FOLFIRI- ja bevasitsumabihoidetussa metastaattisessa paksusuolensyövässä
Genotyyppiohjattu faasi II -tutkimus korkeammista irinotekaaniannoksista ensilinjan metastasoituneilla paksusuolensyöpäpotilailla, joita hoidettiin Folfiri Plus -bevasitsumabilla
Tämä tutkimus sisältää paksusuolensyövän standardinmukaista yhdistelmäkemoterapiahoitoa, 5-fluorourasiilia (5FU), leukovoriinia ja irinotekaania (tunnetaan nimellä FOLFIRI) sekä bevasitsumabia (Avastin). Tutkimus on suunniteltu testaamaan FOLFIRI-hoitoa henkilön geneettisen koostumuksen tai "geenien" tiettyjen ominaisuuksien perusteella. Geenit koostuvat DNA:sta, ja ne määrittävät perinnöllisten ominaisuuksien tai ulkonäön (hiusten ja silmien värin, pituuden, vartalon tyypin jne.) lisäksi myös tärkeän roolin terveydelle ja siihen, kuinka keho reagoi sairauksiin ja näiden sairauksien hoitoon.
Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat potilaan geenien (DNA) tai "genotyypin" välistä suhdetta ja sitä, kuinka potilaan keho hajoaa ja poistaa tai "metabolioi" syöpälääkkeen irinotekaanin. Irinotekaanin verenkierrolla on tärkeä rooli siinä, kuinka hyvin tämä lääke vaikuttaa potilaan syöpää vastaan sekä potilaan mahdollisesti kokemiin haitallisiin sivuvaikutuksiin. Irinotekaanin nykyinen standardiannos määritettiin kliinisissä tutkimuksissa tietämättä yksittäisiä genotyyppejä, eikä siinä siten oteta huomioon potilaan kykyä metaboloida irinotekaania. Tämä tarkoittaa, että yhden genotyypin perusteella nykyinen irinotekaanin standardiannos voi olla oikea tai perustuen muihin genotyyppeihin, standardiannos voi johtaa alhaisempiin ja mahdollisesti vähemmän tehokkaisiin veren pitoisuuksiin ja johtaa merkittävään irinotekaanin aliannostukseen.
Genotyypin perusteella potilaalle määrätään yksi seuraavista irinotekaaniannoksista:
- 180 mg/m2 (vakioannos)
- 260 mg/m2
- 310 mg/m2
Tämän tutkimustutkimuksen tarkoituksena on selvittää, onko genotyyppiin perustuva irinotekaanin annostelu tehokas ja turvallinen paksusuolensyöpäpotilaille. Potilaan genotyyppi määritetään pienestä verinäytteestä ja UNC Laboratoriesissa tehdystä laboratoriotestistä tai "määrityksestä". Tätä tutkimusta varten tämä määritys on uusi ja sitä pidetään "tutkivana". Tämä tarkoittaa, että FDA ei ole vielä hyväksynyt tässä tutkimuksessa käytettyä genotyyppimääritystä irinotekaanin annostasojen määrittämiseksi paksusuolensyöpäpotilailla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tässä vaiheen II monikeskustutkimuksessa käytetään genotyyppiohjattua irinotekaanin annostusstrategiaa tehon prospektiiviseen analysointiin 100 metastasoituneen kolorektaalisyöpäpotilaan (mCRC) kohdalla, jotka saavat FOLFIRI-hoitoa (5-fluorourasiili (5-FU), leukovoriini, irinotekaani) ja bevasitsumabia. Irinotekaani detoksifioituu ja erittyy pääasiassa glukuronidaatiolla maksassa isoentsyymin uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasin (UGT1A1) kautta. UGT1A1:n yleiset muunnelmat muuttavat glukuronidaation nopeutta ja siten altistumista irinotekaanille.
UGT1A1 *28 -alleeli johtaa hitaampaan irinotekaanin glukuronidaatioon ja siten suurempaan altistumiseen sen aktiiviselle metaboliitille SN-38. FOLFIRI:ssa käytetyllä irinotekaanin standardiannoksella (180 mg/m2; määritetty ennen kuin ymmärrämme genotyypin merkityksen tämän lääkkeen aineenvaihdunnassa) *28 homotsygootilla on hieman lisääntynyt neutropenian riski. Neutropenian kliinisesti merkittävien seurausten, kuten kuumeisen neutropenian ja infektioiden, riski ei kuitenkaan ole merkittävästi lisääntynyt. Potilailla, joilla on muita genotyyppejä, on melko alhainen haittavaikutusten riski, mikä viittaa siihen, että potilaat, joilla on nämä alhaisen riskin genotyypit, voivat sietää suurempia irinotekaaniannoksia FOLFIRIssa. Tämä havainto osoitettiin I vaiheen tutkimuksessa, jossa genotyypit *1/*28 ja *1/*1 kykenivät sietämään kasvavia irinotekaaniannoksia 260 mg/m2:iin ja 310 mg/m2:iin asti.
Tämän tutkimuksen keskeinen hypoteesi on, että irinotekaaniannoksen lisääminen genotyypeissä *1/*28 ja *1/*1 lisää FOLFIRI:n kokonaishyötyä mCRC-potilaille, koska nämä kaksi ryhmää ovat todennäköisesti aliannostettuja nykyisellä annostusohjelmalla. . Soveltuvien potilaiden genotyyppi määritetään UGT1A1:n suhteen ja jaetaan yhteen kolmesta eri annosryhmästä heidän suhteellisen aineenvaihduntanopeudensa perusteella. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS), ja toissijaisiin tavoitteisiin kuuluu toksisuuden ja objektiivisen vastenopeuden karakterisointi (TAI; täydellinen vaste (CR) + osittainen vaste (PR)).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Yhdysvallat, 46202
- IU Simon Cancer Center
-
Lafayette, Indiana, Yhdysvallat, 47905
- IU Arnett Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Yhdysvallat, 27599
- University of North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Yhdysvallat, 28204
- Carolina Healthcare Systems
-
Greensboro, North Carolina, Yhdysvallat, 27403
- Cone Health Cancer Center
-
Raleigh, North Carolina, Yhdysvallat, 27607
- Rex Healthcare
-
-
Virginia
-
Midlothian, Virginia, Yhdysvallat, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Tutkittavien on täytettävä kaikki osallistumiskriteerit osallistuakseen tähän tutkimukseen:
- IRB-hyväksytty tietoinen suostumus saatu ja allekirjoitettu
- Ikä ≥ 18 vuotta
- Paksusuolen tai peräsuolen adenokarsinooman histologinen tai sytologinen dokumentaatio
- Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitava) sairaus RECIST 1.1:n määritelmän mukaan
- Metastaattinen sairaus, jota ei voida poistaa kirurgisesti parantavalla tarkoituksella
- Ei aikaisempaa kemoterapiaa etäpesäkkeisiin
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ≤ 2 (katso kohta 11.1, liite A)
Riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta, josta on osoituksena seuraavat seikat:
- absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3
- verihiutaleet ≥100 000/mm3
- hemoglobiini ≥9,0 g/dl
- seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
- ASAT- ja ALAT-arvot ≤3x ULN (≤5,0 × ULN potilailla, joilla on syöpään liittyvä maksa
- Bilirubiini ≤ 1,5 X ULN
- Alkalinen fosfataasi ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN ja heidän syövän maksavaikutus)
- Valmis UGT1A1-genotyypitykseen
- Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä FOLFIRI-päivää hedelmällisessä iässä oleville naisille
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan. Riittävä ehkäisy on määritelty lääketieteellisesti suositelluksi menetelmäksi (tai menetelmien yhdistelmäksi) hoidon standardin mukaisesti.
Poissulkemiskriteerit
- Muu UGT1A1-genotyyppi kuin *1/*1, *1/*28 tai *28/*28
- Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos
- Aiempi hoito irinotekaanilla ja/tai bevasitsumabilla
- Ei pysty tai halua lopettaa (ja tarvittaessa korvata) kiellettyjen lääkkeiden käyttöä vähintään 14 päivään (hedelmät ja mehut vähintään 7 päivää) ennen FOLFIRI + bevasitsumabi -hoidon ensimmäistä päivää (katso kohta 11.2, Liite B, luettelo kielletyt huumeet)
- Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mmHg)
- Aikaisempi hypertensiivinen enkefalopatia
Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
- New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (katso kohta 11.3, liite C)
- Aiemmin sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden aikana ennen päivää 1
- Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen FOLFIRI + bevasitsumabi -hoidon ensimmäistä päivää
- Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen FOLFIRI + bevasitsumabi -hoidon ensimmäistä päivää
- Aiempi hemoptyysi (≥ 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen FOLFIRI + bevasitsumabi -hoidon ensimmäistä päivää
- Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
- Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen FOLFIRI + bevasitsumabi -hoidon ensimmäistä päivää tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
- Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä päivää FOLFIRI + bevasitsumabi
- Aiempi vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen FOLFIRI + bevasitsumabi -hoidon ensimmäistä päivää
- Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
Proteinuria, jonka osoittavat:
Virtsan proteiini:kreatiniini (UPC) -suhde ≥ 1,0 seulonnassa TAI virtsan mittatikku proteinurian varalta ≥ 2+ (potilaiden, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja proteiinia on näytettävä olevan ≤ 1 g proteiinia tuntia olla kelvollinen)
- Mikä tahansa vakava hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollapohjaista hoitoa
- Muu syövän vastainen tai tutkimushoito potilaiden ollessa tutkimushoidossa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: *1/*1 Genotyyppi
FOLFIRI (5-fluorourasiili (5-FU), leukovoriini, irinotekaani) Irinotekaaniannos 310 mg/m2, (IV, päivä 1, 15); Bevasitsumabi (IV, päivä 1, 15), toista hoitojakso 28 päivän välein.
|
400 mg/m2 IV bolus, jonka jälkeen 2400 mg/m2 IV 46 tunnin aikana, päivä 1 ja päivä 15.
Muut nimet:
200-400 mg/m2 IV 2 tunnin aikana, päivä 1 ja päivä 15
Muut nimet:
IV-infuusio 90 minuutin ajan, annosteltuna 180, 260 tai 310 mg/m2 genotyypin perusteella.
Muut nimet:
Bevasitsumabi (5 mg/kg IV-infuusiona laitoksen ohjeiden mukaisesti, IV, päivä 1, 15)
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: *1/*28 Genotyyppi
FOLFIRI (5-fluorourasiili (5-FU), leukovoriini, irinotekaani) Irinotekaaniannos 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, päivä 1, 15); Bevasitsumabi (IV, päivä 1, 15), toista hoitojakso 28 päivän välein.
|
400 mg/m2 IV bolus, jonka jälkeen 2400 mg/m2 IV 46 tunnin aikana, päivä 1 ja päivä 15.
Muut nimet:
200-400 mg/m2 IV 2 tunnin aikana, päivä 1 ja päivä 15
Muut nimet:
IV-infuusio 90 minuutin ajan, annosteltuna 180, 260 tai 310 mg/m2 genotyypin perusteella.
Muut nimet:
Bevasitsumabi (5 mg/kg IV-infuusiona laitoksen ohjeiden mukaisesti, IV, päivä 1, 15)
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorourasiili (5-FU), leukovoriini, irinotekaani) Irinotekaaniannos 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, päivä 1, 15); Bevasitsumabi (IV, päivä 1, 15), toista hoitojakso 28 päivän välein.
|
400 mg/m2 IV bolus, jonka jälkeen 2400 mg/m2 IV 46 tunnin aikana, päivä 1 ja päivä 15.
Muut nimet:
200-400 mg/m2 IV 2 tunnin aikana, päivä 1 ja päivä 15
Muut nimet:
IV-infuusio 90 minuutin ajan, annosteltuna 180, 260 tai 310 mg/m2 genotyypin perusteella.
Muut nimet:
Bevasitsumabi (5 mg/kg IV-infuusiona laitoksen ohjeiden mukaisesti, IV, päivä 1, 15)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: Rekisteröintipäivään mennessä ensimmäisen dokumentoidun etenemisen päivään mennessä enintään 8 vuoteen saakka.
|
Etenemisvapaa ilmainen eloonjääminen määritellään hoidon päivästä 1 (D1) etenemiseen, joka perustuu vasteen arviointikriteereihin kiinteissä kasvainkriteereissä (RECIST) 1.1 tai kuolemasta mistä tahansa syystä.
Radiografinen vaste mitataan RECIST: llä, mikä osoittaa, onko koehenkilö täydellinen vaste (CR), kaikkien kohdevaurioiden katoaminen; Osittainen vaste (PR),> = 30%: n pienenemisellä kohdevaurioiden pisin halkaisijan summa; Vakaa sairaus (SD), ei vastetta tai vähemmän vastetta kuin osittainen tai progressiivinen; tai progressiivinen sairaus (PD), kun kohdevaurioiden pisin halkaisija lisäys 20% tai ei-kohdevaurion mitattavissa oleva kasvu tai uusien vaurioiden ulkonäkö.
|
Rekisteröintipäivään mennessä ensimmäisen dokumentoidun etenemisen päivään mennessä enintään 8 vuoteen saakka.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on luokka 3 tai korkeammat haittavaikutukset
Aikaikkuna: Rekisteröintipäivästä enintään 8 vuoteen.
|
Myrkyllisyysprofiili, kun irinotekaani on annettu isoentsyymin uridiinidifosfaattironosyylitransferaasin (UGT1A1) genotyyppien mukaan, arvioitiin ja luokan 3 tai korkeammat haittavaikutukset ilmoitettiin.
Myrkyllisyys luokitellaan ja luokitellaan kansallisen syöpäinstituutin yleisen terminologiakriteerien mukaan (CTCAE, versio 4.03).
|
Rekisteröintipäivästä enintään 8 vuoteen.
|
|
Yleinen vastaus
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Kokonaisvaste (OR = täydellinen vaste +osittainen vaste) määritetään vasteen arviointikriteereihin kiinteiden kasvainten versiossa 1.1 (RECIST 1.1).
Radiografinen vaste mitataan RECIST: llä, vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvainkriteereissä, mikä osoittaa, onko koehenkilö täydellinen vaste (CR), kaikkien kohdevaurioiden katoaminen; Osittainen vaste (PR),> = 30%: n pienenemisellä kohdevaurioiden pisin halkaisijan summa; Vakaa sairaus (SD), ei vastetta tai vähemmän vastetta kuin osittainen tai progressiivinen; tai progressiivinen sairaus (PD), kun kohdevaurioiden pisin halkaisija lisäys 20% tai ei-kohdevaurion mitattavissa oleva kasvu tai uusien vaurioiden ulkonäkö.
|
5 vuotta
|
|
Yleinen eloonjäämisaste
Aikaikkuna: 8 vuotta
|
Yleinen eloonjäämisaste (OS) määritellään osallistujien prosentuaaliseksi osuudeksi ajan kuluttua hoidon D1: stä kuoleman vuoksi mistä tahansa syystä.
|
8 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Suoliston sairaudet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Kolorektaaliset kasvaimet
- Suoliston kasvaimet
- Paksusuolen sairaudet
- Paksusuolen kasvaimet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Mikroravinteet
- Topoisomeraasi I:n estäjät
- Topoisomeraasin estäjät
- Suojaavat aineet
- Angiogeneesin estäjät
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Vastalääkkeet
- B-vitamiinikompleksi
- Vitamiinit
- Bevasitsumabi
- Irinotekaani
- Fluorourasiili
- Leukovoriini
- Levoleukovoriini
Muut tutkimustunnusnumerot
- LCCC1317
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .