Étude dirigée sur le génotype du dosage de l'irinotécan dans le cancer colorectal métastatique traité par FOLFIRI + Bevacizumab
Étude de phase II dirigée sur le génotype d'une dose plus élevée d'irinotécan chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique de première intention traités par Folfiri plus bevacizumab
Cette étude implique un traitement de chimiothérapie combiné standard pour le cancer du côlon, le 5-fluorouracile (5FU), la leucovorine et l'irinotécan (connu sous le nom de FOLFIRI), plus le bevacizumab (Avastin). L'étude est conçue pour tester le régime FOLFIRI sur la base de certaines caractéristiques de la constitution génétique ou des "gènes" d'une personne. Les gènes sont constitués d'ADN et déterminent non seulement les traits ou l'apparence hérités (couleur des cheveux et des yeux, taille, type de corps, etc.), mais jouent également un rôle important dans la santé et la façon dont le corps réagit à la maladie et aux traitements de ces maladies.
Dans cette étude, les chercheurs examineront la relation entre les gènes d'un patient (ADN), ou "génotype", et la façon dont le corps du patient se décompose et élimine ou "métabolise" le médicament anticancéreux irinotécan. Le taux d'irinotécan dans le sang circulant joue un rôle important dans l'efficacité de ce médicament contre le cancer d'un patient ainsi que dans les effets secondaires indésirables que le patient peut ressentir. La dose standard actuelle d'irinotécan a été déterminée dans des essais cliniques sans connaître les génotypes individuels et ne tient donc pas compte de la capacité d'un patient à métaboliser l'irinotécan. Cela signifie que sur la base d'un génotype, la dose standard actuelle d'irinotécan peut être correcte ou sur la base d'autres génotypes, la dose standard pourrait entraîner des taux sanguins plus faibles et éventuellement moins efficaces et entraîner un sous-dosage significatif d'irinotécan.
En fonction du génotype, le patient recevra l'une des doses suivantes d'irinotécan :
- 180 mg/m2 (dose standard)
- 260 mg/m2
- 310 mg/m2
Le but de cette étude de recherche est de déterminer si l'administration d'irinotécan en fonction du génotype est efficace et sans danger pour les patients atteints d'un cancer du côlon. Le génotype du patient sera déterminé à partir d'un petit échantillon de sang et d'un test de laboratoire ou "essai" effectué aux laboratoires UNC. Aux fins de cette étude, ce test est nouveau et considéré comme « expérimental ». Cela signifie que le test de génotype utilisé dans cette étude n'a pas encore été approuvé par la FDA pour déterminer les niveaux de dose d'irinotécan chez les patients atteints d'un cancer du côlon.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai clinique multicentrique de phase II utilisera une stratégie de dosage guidée par le génotype de l'irinotécan pour analyser de manière prospective l'efficacité chez 100 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC) recevant FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorine, irinotécan) plus bevacizumab. L'irinotécan est détoxifié et excrété principalement par glucuronidation dans le foie via l'isoenzyme uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT1A1). Les variantes courantes de l'UGT1A1 modifient le taux de glucuronidation et modifient ainsi l'exposition à l'irinotécan.
L'allèle UGT1A1 *28 entraîne une glucuronidation plus lente de l'irinotécan, et donc une plus grande exposition à son métabolite actif SN-38. À la dose standard d'irinotécan utilisée dans le FOLFIRI (180 mg/m2 ; établie avant notre compréhension de l'importance du génotype dans la vitesse de métabolisme de ce médicament), il existe une légère augmentation du risque de neutropénie chez *28 homozygotes. Cependant, le risque de conséquences cliniquement importantes de la neutropénie, telles que la neutropénie fébrile et l'infection, n'est pas significativement augmenté. Les patients avec d'autres génotypes ont un risque assez faible d'effets indésirables, ce qui suggère que les patients avec ces génotypes à faible risque peuvent tolérer des doses plus élevées d'irinotécan dans FOLFIRI. Ce résultat a été démontré dans une étude de phase I dans laquelle les génotypes *1/*28 et *1/*1 ont pu tolérer des doses croissantes d'irinotécan jusqu'à 260 mg/m2 et 310 mg/m2, respectivement.
L'hypothèse centrale de cet essai est que l'augmentation de la dose d'irinotécan dans les génotypes *1/*28 et *1/*1 augmentera le bénéfice global de FOLFIRI pour les patients atteints de CCRm, car ces deux groupes sont probablement sous-dosés avec le schéma posologique actuel . Les patients éligibles seront génotypés pour l'UGT1A1 et répartis dans 1 des 3 groupes de dosage différents, en fonction de leur taux relatif de métabolisme. L'objectif principal de cet essai est d'estimer la survie sans progression (PFS), et les objectifs secondaires incluent la caractérisation de la toxicité et le taux de réponse objective (OR ; réponse complète (CR) + réponse partielle (PR)).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- IU Simon Cancer Center
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Lafayette, Indiana, États-Unis, 47905
- IU Arnett Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27599
- University of North Carolina
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Charlotte, North Carolina, États-Unis, 28204
- Carolina Healthcare Systems
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Greensboro, North Carolina, États-Unis, 27403
- Cone Health Cancer Center
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Raleigh, North Carolina, États-Unis, 27607
- Rex Healthcare
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Virginia
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Midlothian, Virginia, États-Unis, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion pour participer à cette étude :
- Consentement éclairé approuvé par la CISR obtenu et signé
- Âge ≥ 18 ans
- Documentation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum
- Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable) telle que définie via RECIST 1.1
- Maladie métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une résection chirurgicale à visée curative
- Aucune chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (voir section 11.1, Annexe A)
Moelle osseuse, fonction rénale et hépatique adéquates, comme en témoignent les éléments suivants :
- nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mm3
- plaquettes ≥100 000/mm3
- hémoglobine ≥9,0 g/dL
- créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
- AST et ALT ≤ 3x LSN ( ≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer
- Bilirubine ≤1,5 X LSN
- Phosphatase alcaline ≤3 x LSN (≤5 x LSN avec atteinte hépatique de leur cancer)
- Disposé à subir le génotypage UGT1A1
- Test de grossesse négatif (urine ou sérum), dans les 7 jours précédant le jour 1 de FOLFIRI chez les femmes en âge de procréer
- Les femmes en âge de procréer et les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude. Une contraception adéquate est définie comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins.
Critère d'exclusion
- Génotype UGT1A1 autre que *1/*1, *1/*28 ou *28/*28
- Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
- Traitement antérieur par irinotécan et/ou bevacizumab
- Ne pas pouvoir ou ne pas vouloir interrompre (et remplacer si nécessaire) l'utilisation de médicaments interdits pendant au moins 14 jours (fruits et jus pendant au moins 7 jours) avant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI + bevacizumab (voir section 11.2, Annexe B, pour la liste des drogues interdites)
- Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg)
- Antécédents d'encéphalopathie hypertensive
Maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :
- Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (voir section 11.3, annexe C)
- Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le jour 1
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI + bevacizumab
- Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI + bevacizumab
- Antécédents d'hémoptysie (≥ 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI + bevacizumab
- Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI + bevacizumab ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
- Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI + bevacizumab
- Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'initiation de FOLFIRI + bevacizumab
- Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
Protéinurie démontrée par :
Rapport protéines urinaires : créatinine (UPC) ≥ 1,0 au moment du dépistage OU bandelette urinaire pour la protéinurie ≥ 2+ (les patients présentant une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures). heures pour être éligible)
- Tout trouble médical grave non contrôlé qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir une thérapie basée sur un protocole
- Autre traitement anticancéreux ou expérimental pendant que les patients sont sous traitement à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: *1/*1 Génotype
FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorine, irinotécan) Dose d'irinotécan 310 mg/m2,(IV, Jour 1, 15); Bevacizumab (IV, Jour 1, 15), répéter le cycle de traitement tous les 28 jours.
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Bolus IV de 400 mg/m2 suivi de 2400 mg/m2 IV sur 46 heures, Jour 1 et Jour 15 .
Autres noms:
200-400 mg/m2 IV sur 2 heures, Jour 1 et Jour 15
Autres noms:
Perfusion IV en 90 minutes, dosée à 180, 260 ou 310 mg/m2 selon le génotype.
Autres noms:
Bévacizumab (5 mg/kg IV perfusé selon la politique de l'établissement, IV, Jour 1, 15)
Autres noms:
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Expérimental: *1/*28 Génotype
FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorine, irinotécan) Dose d'irinotécan 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, Jour 1, 15) ; Bevacizumab (IV, Jour 1, 15), répéter le cycle de traitement tous les 28 jours.
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Bolus IV de 400 mg/m2 suivi de 2400 mg/m2 IV sur 46 heures, Jour 1 et Jour 15 .
Autres noms:
200-400 mg/m2 IV sur 2 heures, Jour 1 et Jour 15
Autres noms:
Perfusion IV en 90 minutes, dosée à 180, 260 ou 310 mg/m2 selon le génotype.
Autres noms:
Bévacizumab (5 mg/kg IV perfusé selon la politique de l'établissement, IV, Jour 1, 15)
Autres noms:
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Expérimental: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracile (5-FU), leucovorine, irinotécan) Dose d'irinotécan 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, Jour 1, 15) ; Bevacizumab (IV, Jour 1, 15), répéter le cycle de traitement tous les 28 jours.
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Bolus IV de 400 mg/m2 suivi de 2400 mg/m2 IV sur 46 heures, Jour 1 et Jour 15 .
Autres noms:
200-400 mg/m2 IV sur 2 heures, Jour 1 et Jour 15
Autres noms:
Perfusion IV en 90 minutes, dosée à 180, 260 ou 310 mg/m2 selon le génotype.
Autres noms:
Bévacizumab (5 mg/kg IV perfusé selon la politique de l'établissement, IV, Jour 1, 15)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression
Délai: De la date de l'enregistrement jusqu'à la date de la première progression documentée jusqu'à 8 ans.
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La survie libre sans progression est définie comme le temps du jour 1 (D1) du traitement à la progression en fonction des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST) 1.1 ou la mort de toute cause.
La réponse radiographique sera mesurée par RECIST, indiquant si le sujet a connu une réponse complète (CR), la disparition de toutes les lésions cibles; Réponse partielle (PR),> = 30% Diminution de la somme du plus long diamètre des lésions cibles; Maladie stable (SD), aucune réponse ou moins de réponse que partielle ou progressive; ou une maladie progressive (PD), en augmentation de 20% de la somme du plus long diamètre des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non ciblée, ou l'apparition de nouvelles lésions.
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De la date de l'enregistrement jusqu'à la date de la première progression documentée jusqu'à 8 ans.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant des événements indésirables de 3e année ou plus
Délai: À partir de la date d'enregistrement jusqu'à 8 ans.
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Le profil de toxicité lorsque l'irinotécan est dosé selon les génotypes d'isoenzyme uridine diphosphate de glucuronosyl transférase (UGT1A1) a été évalué et des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été signalés.
La toxicité sera classée et notée selon les critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE, version 4.03).
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À partir de la date d'enregistrement jusqu'à 8 ans.
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Réponse globale
Délai: 5 ans
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La réponse globale (OR = réponse complète + réponse partielle) sera définie par critère d'évaluation de la réponse dans la version 1.1 des tumeurs solides (RECIST 1.1).
La réponse radiographique sera mesurée par RECIST, les critères d'évaluation de la réponse dans les critères des tumeurs solides, indiquant si le sujet a connu une réponse complète (CR), la disparition de toutes les lésions cibles; Réponse partielle (PR),> = 30% Diminution de la somme du plus long diamètre des lésions cibles; Maladie stable (SD), aucune réponse ou moins de réponse que partielle ou progressive; ou une maladie progressive (PD), en augmentation de 20% de la somme du plus long diamètre des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non ciblée, ou l'apparition de nouvelles lésions.
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5 ans
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Taux de survie global
Délai: 8 ans
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Le taux de survie global (OS) est défini comme le pourcentage de participants vivants après le temps de D1 du traitement à la mort de toute cause.
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8 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies intestinales
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Tumeurs colorectales
- Tumeurs intestinales
- Maladies du côlon
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- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Micronutriments
- Inhibiteurs de la topoisomérase I
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Agents de protection
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
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- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Antidotes
- Complexe de vitamines B
- Vitamines
- Bévacizumab
- Irinotécan
- Fluorouracile
- Leucovorine
- Lévoleucovorine
Autres numéros d'identification d'étude
- LCCC1317
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