FOLFIRI + 贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌中伊立替康剂量的基因型导向研究
在接受 Folfiri 加贝伐珠单抗治疗的一线转移性结直肠癌患者中进行更高剂量伊立替康的基因型定向 II 期研究
这项研究涉及结肠癌、5-氟尿嘧啶 (5FU)、亚叶酸和伊立替康（称为 FOLFIRI）以及贝伐珠单抗 (Avastin) 的标准联合化疗。 该研究旨在根据一个人的基因构成或“基因”的某些特征来测试 FOLFIRI 方案。 基因由 DNA 组成，不仅决定遗传性状或外貌（头发和眼睛的颜色、身高、体型等），而且在健康以及身体对疾病的反应和对这些疾病的治疗方面也起着重要作用。
在这项研究中，研究人员将检查患者的基因 (DNA) 或“基因型”与患者身体如何分解和去除或“代谢”抗癌药物伊立替康之间的关系。 伊立替康的循环血液浓度对于这种药物对患者癌症的疗效以及患者可能经历的不良副作用起着重要作用。 目前的伊立替康标准剂量是在不知道个体基因型的情况下在临床试验中确定的，因此没有考虑患者代谢伊立替康的能力。 这意味着基于一种基因型，伊立替康的当前标准剂量可能是正确的，或者基于其他基因型，标准剂量可能导致较低且可能不太有效的血液水平，并导致伊立替康的剂量显着不足。
根据基因型，患者将被分配到以下伊立替康剂量之一：
- 180 毫克/平方米（标准剂量）
- 260 毫克/平方米
- 310 毫克/平方米
本研究的目的是确定基于基因型的伊立替康剂量对结肠癌患者是否有效且安全。 患者基因型将从少量血液样本和在 UNC 实验室进行的实验室测试或“化验”确定。 出于本研究的目的，该测定是新的并且被认为是“研究性的”。 这意味着本研究中使用的基因型测定尚未获得 FDA 批准用于确定结肠癌患者的伊立替康剂量水平。
研究概览
详细说明
该 II 期多中心临床试验将使用伊立替康的基因型指导给药策略，前瞻性分析 100 名接受 FOLFIRI（5-氟尿嘧啶 (5-FU)、亚叶酸、伊立替康）联合贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的疗效。 伊立替康主要通过同工酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT1A1) 在肝脏中通过葡萄糖醛酸化作用解毒和排泄。 UGT1A1 中的常见变异会改变葡萄糖醛酸化的速率，从而改变伊立替康的暴露。
UGT1A1 *28 等位基因导致伊立替康葡糖醛酸化反应减慢，因此更多地暴露于其活性代谢物 SN-38。 在 FOLFIRI 中使用的标准伊立替康剂量（180 mg/m2；在我们了解基因型对该药物代谢率的重要性之前确定），*28 纯合子中的中性粒细胞减少症风险略有增加。 然而，中性粒细胞减少症的临床重要后果（如发热性中性粒细胞减少症和感染）的风险并未显着增加。 具有其他基因型的患者发生不良反应的风险非常低，这表明具有这些低风险基因型的患者可以在 FOLFIRI 中耐受更高剂量的伊立替康。 这一发现在 I 期研究中得到证实，其中 *1/*28 和 *1/*1 基因型能够耐受剂量递增的伊立替康，分别高达 260 mg/m2 和 310 mg/m2。
该试验的中心假设是增加 *1/*28 和 *1/*1 基因型的伊立替康剂量将增加 FOLFIRI 对 mCRC 患者的总体益处，因为这两个群体在当前给药方案下可能剂量不足. 将对符合条件的患者进行 UGT1A1 基因分型，并根据他们的相对代谢率将其分配到 3 个不同剂量组中的 1 个。 该试验的主要目标是估计无进展生存期 (PFS)，次要目标包括毒性特征和客观缓解率（OR；完全缓解 (CR) + 部分缓解 (PR)）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- IU Simon Cancer Center
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Lafayette、Indiana、美国、47905
- IU Arnett Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- University of North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28204
- Carolina Healthcare Systems
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Greensboro、North Carolina、美国、27403
- Cone Health Cancer Center
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Raleigh、North Carolina、美国、27607
- Rex Healthcare
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Virginia
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Midlothian、Virginia、美国、23114
- Bon Secours Cancer Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
受试者必须满足所有纳入标准才能参与本研究：
- 获得并签署 IRB 批准的知情同意书
- 年龄 ≥ 18 岁
- 结肠或直肠腺癌的组织学或细胞学文件
- 通过 RECIST 1.1 定义的可测量或不可测量（但可评估）疾病
- 转移性疾病不适合以治愈为目的的手术切除
- 没有针对转移性疾病的既往化疗
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 ≤ 2（见附录 A 第 11.1 节）
足够的骨髓、肾和肝功能，如下所示：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3
- 血小板≥100,000/mm3
- 血红蛋白≥9.0 g/dL
- 血清肌酐≤1.5 x 正常上限 (ULN)
- AST 和 ALT ≤3x ULN（≤5.0 × ULN 对于癌症肝受累的患者
- 胆红素≤1.5 X ULN
- 碱性磷酸酶≤3 x ULN（≤5 x ULN 并伴有肝癌）
- 愿意接受 UGT1A1 基因分型
- 妊娠试验（尿液或血清）阴性，在 FOLFIRI 第 1 天之前的 7 天内，有生育能力的女性
- 有生育能力的女性和男性受试者必须同意在研究参与期间使用充分的避孕措施。 充分的避孕被定义为按照护理标准的任何医学推荐的方法（或方法的组合）。
排除标准
- *1/*1、*1/*28 或 *28/*28 以外的 UGT1A1 基因型
- 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
- 先前使用伊立替康和/或贝伐珠单抗治疗
- 在开始 FOLFIRI + 贝伐珠单抗治疗的第 1 天之前，不能或不愿意停止（如有必要，使用替代品）禁用药物至少 14 天（水果和果汁至少 7 天）（参见第 11.2 节，附录 B，列表违禁药物）
- 高血压控制不当（定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg）
- 高血压脑病既往史
活动性心脏病包括以下任何一项：
- 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭（请参阅第 11.3 节，附录 C）
- 第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史
- FOLFIRI + 贝伐珠单抗启动第 1 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
- 在开始 FOLFIRI + 贝伐珠单抗治疗的第 1 天前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
- 在开始 FOLFIRI + 贝伐珠单抗治疗的第 1 天前 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 1/2 茶匙鲜红色血液）
- 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
- FOLFIRI + 贝伐珠单抗开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
- FOLFIRI + 贝伐珠单抗启动第 1 天前 7 天内，核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置
- FOLFIRI + 贝伐珠单抗开始第 1 天前 6 个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史
- 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
蛋白尿表现为：
尿蛋白：筛选时肌酐 (UPC) 比率 ≥ 1.0 或尿试纸蛋白尿 ≥ 2+（在基线时试纸尿液分析发现蛋白尿 ≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内蛋白质含量≤ 1g小时才有资格）
- 任何严重的不受控制的医学障碍，会损害受试者接受协议驱动治疗的能力
- 患者接受研究治疗时的其他抗癌或研究治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：*1/*1 基因型
FOLFIRI（5-氟尿嘧啶 (5-FU)、亚叶酸、伊立替康）伊立替康剂量 310 mg/m2，（IV，第 1、15 天）；贝伐珠单抗（IV，第 1、15 天），每 28 天重复一次治疗周期。
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第 1 天和第 15 天，400 mg/m2 IV 推注，然后 46 小时内 2400 mg/m2 IV。
其他名称：
200-400 mg/m2 IV 超过 2 小时，第 1 天和第 15 天
其他名称：
超过 90 分钟的静脉输注，根据基因型以 180、260 或 310 mg/m2 给药。
其他名称：
贝伐珠单抗（5 mg/kg 静脉输注，按照机构政策，静脉注射，第 1 天和第 15 天）
其他名称：
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实验性的：*1/*28 基因型
FOLFIRI（5-氟尿嘧啶 (5-FU)、亚叶酸、伊立替康）伊立替康剂量 260 mg/m2，FOLFIRI（IV，第 1、15 天）；贝伐珠单抗（IV，第 1、15 天），每 28 天重复一次治疗周期。
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第 1 天和第 15 天，400 mg/m2 IV 推注，然后 46 小时内 2400 mg/m2 IV。
其他名称：
200-400 mg/m2 IV 超过 2 小时，第 1 天和第 15 天
其他名称：
超过 90 分钟的静脉输注，根据基因型以 180、260 或 310 mg/m2 给药。
其他名称：
贝伐珠单抗（5 mg/kg 静脉输注，按照机构政策，静脉注射，第 1 天和第 15 天）
其他名称：
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实验性的：*28/*28
FOLFIRI（5-氟尿嘧啶 (5-FU)、亚叶酸、伊立替康）伊立替康剂量 180 mg/m2，FOLFIRI（IV，第 1、15 天）；贝伐珠单抗（IV，第 1、15 天），每 28 天重复一次治疗周期。
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第 1 天和第 15 天，400 mg/m2 IV 推注，然后 46 小时内 2400 mg/m2 IV。
其他名称：
200-400 mg/m2 IV 超过 2 小时，第 1 天和第 15 天
其他名称：
超过 90 分钟的静脉输注，根据基因型以 180、260 或 310 mg/m2 给药。
其他名称：
贝伐珠单抗（5 mg/kg 静脉输注，按照机构政策，静脉注射，第 1 天和第 15 天）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存
大体时间：从注册日期到首次记录的进展日期为8年。
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根据实体瘤标准（Recist）1.1的反应评估标准或任何原因死亡的反应评估标准，无进展的无进展生存率定义为从治疗第1（D1）到进展的时间。
放射线照相响应将通过recist衡量，表明受试者是否经历了所有靶病变的完全反应（CR）；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；稳定疾病（SD），没有比部分或进行的反应或更少的反应；或进行性疾病（PD），靶病变直径最长的总和增加了20％，或者非靶向病变的可测量增加或新病变的出现。
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从注册日期到首次记录的进展日期为8年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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3年级或更高级不良事件的参与者人数
大体时间：从注册日期到8年。
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评估了根据同工酶尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶（UGT1A1）基因型对鸢尾烷的毒性特征，并报告了3级或更高的不良事件。
根据国家癌症研究所的不良事件术语标准（CTCAE，版本4.03），将根据国家癌症研究所的共同术语标准对毒性进行分类和分级。
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从注册日期到8年。
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总体响应
大体时间：5年
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总体响应（OR =完全响应 +部分响应）将根据实体瘤版本1.1（Recist 1.1）的响应评估标准定义。
放射线照相响应将通过recist，实体瘤标准的响应评估标准来衡量，表明受试者是否经历了所有靶病变的消失（CR）；部分响应（PR），> = = 30％的目标病变直径最长的总和；稳定疾病（SD），没有比部分或进行的反应或更少的反应；或进行性疾病（PD），靶病变直径最长的总和增加了20％，或者非靶向病变的可测量增加或新病变的出现。
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5年
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总生存率
大体时间：8年
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总体生存率（OS）定义为从任何原因的治疗到死亡的时间后活着的参与者的百分比。
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8年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hanna Sannoff, MD、UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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