Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Genotype-gerichte studie van irinotecan-dosering bij met FOLFIRI + Bevacizumab behandelde gemetastaseerde colorectale kanker

13 september 2023 bijgewerkt door: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Genotype-gerichte fase II-studie van hogere dosis irinotecan bij eerstelijnspatiënten met gemetastaseerde colorectale kanker behandeld met Folfiri plus Bevacizumab

Deze studie omvat een standaardcombinatie van chemotherapie voor darmkanker, 5-fluorouracil (5FU), leucovorine en irinotecan (bekend als FOLFIRI), plus bevacizumab (Avastin). De studie is opgezet om het FOLFIRI-regime te testen op basis van bepaalde kenmerken van iemands genetische samenstelling of "genen". Genen zijn gemaakt van DNA en bepalen niet alleen erfelijke eigenschappen of uiterlijk (haar- en oogkleur, lengte, lichaamstype, enz.), maar spelen ook een belangrijke rol in de gezondheid en hoe het lichaam reageert op ziekten en behandelingen voor die ziekten.

In deze studie zullen de onderzoekers de relatie onderzoeken tussen de genen (DNA) van een patiënt, of "genotype", en hoe het lichaam van de patiënt het antikankermedicijn irinotecan afbreekt en verwijdert of "metaboliseert". Circulerende bloedspiegel van irinotecan speelt een belangrijke rol in hoe goed dit medicijn werkt tegen de kanker van een patiënt, evenals de nadelige bijwerkingen die de patiënt kan ervaren. De huidige standaarddosis van irinotecan is bepaald in klinische onderzoeken zonder de individuele genotypen te kennen en houdt dus geen rekening met het vermogen van een patiënt om irinotecan te metaboliseren. Dit betekent dat op basis van één genotype de huidige standaarddosis van irinotecan correct kan zijn of dat op basis van andere genotypen de standaarddosis zou kunnen leiden tot lagere en mogelijk minder effectieve bloedspiegels en tot significante onderdosering van irinotecan.

Op basis van het genotype wordt de patiënt toegewezen aan een van de volgende doses irinotecan:

  • 180 mg/m2 (standaarddosis)
  • 260mg/m2
  • 310 mg/m2

Het doel van dit onderzoek is om te bepalen of dosering van irinotecan op basis van genotype effectief en veilig is voor patiënten met darmkanker. Het genotype van de patiënt zal worden bepaald aan de hand van een klein bloedmonster en een laboratoriumtest of "assay" uitgevoerd bij UNC Laboratories. Voor het doel van deze studie is deze assay nieuw en wordt deze beschouwd als "onderzoek". Dit betekent dat de genotype-assay die in dit onderzoek is gebruikt, nog niet is goedgekeurd door de FDA voor het bepalen van de dosis van irinotecan bij patiënten met darmkanker.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze multicenter klinische fase II-studie zal een genotype-geleide doseringsstrategie voor irinotecan gebruiken om de werkzaamheid prospectief te analyseren bij 100 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leucovorine, irinotecan) plus bevacizumab krijgen. Irinotecan wordt voornamelijk ontgift en uitgescheiden door glucuronidering in de lever via het iso-enzym uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT1A1). Vaak voorkomende varianten in UGT1A1 veranderen de snelheid van glucuronidering en veranderen zo de blootstelling aan irinotecan.

Het UGT1A1 *28-allel resulteert in een tragere glucuronidering van irinotecan en dus een grotere blootstelling aan zijn actieve metaboliet SN-38. Bij de standaarddosis irinotecan die wordt gebruikt in FOLFIRI (180 mg/m2; vastgesteld voordat we het belang van het genotype in de snelheid van het metabolisme van dit geneesmiddel begrepen), is er een klein verhoogd risico op neutropenie bij *28 homozygoten. Het risico op klinisch belangrijke gevolgen van neutropenie, zoals febriele neutropenie en infectie, is echter niet significant verhoogd. Patiënten met andere genotypen hebben een vrij laag risico op bijwerkingen, wat suggereert dat patiënten met deze genotypen met een laag risico hogere doses irinotecan in FOLFIRI kunnen verdragen. Deze bevinding werd aangetoond in een fase I-onderzoek waarin genotypen *1/*28 en *1/*1 stijgende doses irinotecan tot respectievelijk 260 mg/m2 en 310 mg/m2 konden verdragen.

De centrale hypothese van deze studie is dat het verhogen van de dosis irinotecan bij de genotypen *1/*28 en *1/*1 het algemene voordeel van FOLFIRI voor patiënten met mCRC zal vergroten, aangezien deze twee groepen waarschijnlijk ondergedoseerd zijn met het huidige doseringsschema. . Geschikte patiënten zullen worden gegenotypeerd voor UGT1A1 en toegewezen aan 1 van 3 verschillende doseringsgroepen, op basis van hun relatieve snelheid van metabolisme. Het primaire doel van deze studie is het schatten van de progressievrije overleving (PFS), en secundaire doelstellingen omvatten karakterisering van toxiciteit en objectief responspercentage (OR; volledige respons (CR) + gedeeltelijke respons (PR)).

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

100

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
        • IU Simon Cancer Center
      • Lafayette, Indiana, Verenigde Staten, 47905
        • IU Arnett Hospital
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten, 27599
        • University of North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Verenigde Staten, 28204
        • Carolina Healthcare Systems
      • Greensboro, North Carolina, Verenigde Staten, 27403
        • Cone Health Cancer Center
      • Raleigh, North Carolina, Verenigde Staten, 27607
        • Rex Healthcare
    • Virginia
      • Midlothian, Virginia, Verenigde Staten, 23114
        • Bon Secours Cancer Institute

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

  1. IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming verkregen en ondertekend
  2. Leeftijd ≥ 18 jaar
  3. Histologische of cytologische documentatie van adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum
  4. Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte zoals gedefinieerd via RECIST 1.1
  5. Gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor chirurgische resectie met curatieve bedoeling
  6. Geen eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte
  7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 (zie rubriek 11.1, Bijlage A)

  8. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie, zoals blijkt uit het volgende:

    • absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mm3
    • bloedplaatjes ≥100.000/mm3
    • hemoglobine ≥9,0 g/dl
    • serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)
    • ASAT en ALAT ≤3x ULN (≤5,0 × ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker
    • Bilirubine ≤1,5 ​​X ULN
    • Alkalische fosfatase ≤3 x ULN (≤5 x ULN met leverbetrokkenheid van hun kanker)
  9. Bereid om UGT1A1-genotypering te ondergaan
  10. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum), binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van FOLFIRI bij vrouwen die zwanger kunnen worden
  11. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard.

Uitsluitingscriteria

  1. UGT1A1-genotype anders dan *1/*1, *1/*28 of *28/*28
  2. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
  3. Voorafgaande behandeling met irinotecan en/of bevacizumab
  4. Niet in staat of bereid om het gebruik van verboden middelen gedurende ten minste 14 dagen (fruit en sappen gedurende ten minste 7 dagen) te staken (en indien nodig te vervangen) voorafgaand aan dag 1 van het starten met FOLFIRI + bevacizumab (zie rubriek 11.2, bijlage B, voor een lijst van verboden drugs)
  5. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg)
  6. Voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie

  7. Actieve hartziekte, waaronder een van de volgende:

    • New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen (zie rubriek 11.3, bijlage C)
    • Geschiedenis van een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1
    • Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van FOLFIRI + bevacizumab-start
  8. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de start met FOLFIRI + bevacizumab
  9. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van de start met FOLFIRI + bevacizumab
  10. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
  11. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van FOLFIRI + bevacizumab-start of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
  12. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de start met FOLFIRI + bevacizumab
  13. Voorgeschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de start met FOLFIRI + bevacizumab
  14. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk

  15. Proteïnurie zoals aangetoond door:

    Urine-eiwit: creatinine (UPC)-ratio ≥ 1,0 bij screening OF Urine-dipstick voor proteïnurie ≥ 2+ (patiënten waarvan is vastgesteld dat ze ≥2+ proteïnurie hebben op dipstick-urineanalyse bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen. uren om in aanmerking te komen)

  16. Elke ernstige ongecontroleerde medische aandoening die het vermogen van de proefpersoon om protocolgestuurde therapie te ontvangen, zou aantasten
  17. Andere antikanker- of onderzoekstherapie terwijl patiënten studietherapie volgen

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: *1/*1 Genotype
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leucovorine, irinotecan) Irinotecan dosis 310 mg/m2,(IV, Dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), herhaal de behandelingscyclus om de 28 dagen.
Geneesmiddel: 5-Fluorouracil
400 mg/m2 IV bolus gevolgd door 2400 mg/m2 IV gedurende 46 uur, Dag 1 en Dag 15.
Andere namen:
  • 5-FU
  • Adrucil
Geneesmiddel: Leucovorin
200-400 mg/m2 IV gedurende 2 uur, Dag 1 en Dag 15
Andere namen:
  • LV
  • citrovorum-factor
  • folinezuur
  • leucovorine calcium
Geneesmiddel: Irinotecan
IV infusie gedurende 90 minuten, gedoseerd op 180, 260 of 310 mg/m2 op basis van genotype.
Andere namen:
  • Camptosar
  • Novaplus Irinotecan Hydrochloride
Geneesmiddel: Bevacizumab
Bevacizumab (5 mg/kg i.v. toegediend volgens institutioneel beleid, i.v., dag 1, 15)
Andere namen:
  • Avastin
  • MVASI
Experimenteel: *1/*28 Genotype
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leucovorine, irinotecan) Irinotecan dosis 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), herhaal de behandelingscyclus om de 28 dagen.
Geneesmiddel: 5-Fluorouracil
400 mg/m2 IV bolus gevolgd door 2400 mg/m2 IV gedurende 46 uur, Dag 1 en Dag 15.
Andere namen:
  • 5-FU
  • Adrucil
Geneesmiddel: Leucovorin
200-400 mg/m2 IV gedurende 2 uur, Dag 1 en Dag 15
Andere namen:
  • LV
  • citrovorum-factor
  • folinezuur
  • leucovorine calcium
Geneesmiddel: Irinotecan
IV infusie gedurende 90 minuten, gedoseerd op 180, 260 of 310 mg/m2 op basis van genotype.
Andere namen:
  • Camptosar
  • Novaplus Irinotecan Hydrochloride
Geneesmiddel: Bevacizumab
Bevacizumab (5 mg/kg i.v. toegediend volgens institutioneel beleid, i.v., dag 1, 15)
Andere namen:
  • Avastin
  • MVASI
Experimenteel: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leucovorine, irinotecan) Irinotecan dosis 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, dag 1, 15); Bevacizumab (IV, dag 1, 15), herhaal de behandelingscyclus om de 28 dagen.
Geneesmiddel: 5-Fluorouracil
400 mg/m2 IV bolus gevolgd door 2400 mg/m2 IV gedurende 46 uur, Dag 1 en Dag 15.
Andere namen:
  • 5-FU
  • Adrucil
Geneesmiddel: Leucovorin
200-400 mg/m2 IV gedurende 2 uur, Dag 1 en Dag 15
Andere namen:
  • LV
  • citrovorum-factor
  • folinezuur
  • leucovorine calcium
Geneesmiddel: Irinotecan
IV infusie gedurende 90 minuten, gedoseerd op 180, 260 of 310 mg/m2 op basis van genotype.
Andere namen:
  • Camptosar
  • Novaplus Irinotecan Hydrochloride
Geneesmiddel: Bevacizumab
Bevacizumab (5 mg/kg i.v. toegediend volgens institutioneel beleid, i.v., dag 1, 15)
Andere namen:
  • Avastin
  • MVASI

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Vanaf de registratiedatum tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie tot 8 jaar.
Tumormetingen binnen 5 dagen voorafgaand aan D1 om de 2 cycli, beginnend met cyclus 3, inclusief CT/MRI-scans van borst, buik en bekken --- alle andere vermoedelijke ziekteplaatsen moeten worden beoordeeld naar goeddunken van de behandelend arts. Progressievrije overleving wordt gedefinieerd als tijd vanaf dag 1 (D1) van de behandeling tot progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Vanaf de registratiedatum tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie tot 8 jaar.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: Vanaf de datum van inschrijving tot 8 jaar.
Toxiciteit wordt geclassificeerd en beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute (CTCAE, versie 4.03).
Vanaf de datum van inschrijving tot 8 jaar.
Algehele reactie
Tijdsspanne: 5 jaar
Schat de totale respons (OF = volledige respons + gedeeltelijke respons) bij niet eerder behandelde mCRC-patiënten die FOLFIRI + bevacizumab kregen wanneer de dosis irinotecan is gebaseerd op het UGT1A1-genotype. OF wordt gedefinieerd op basis van responsevaluatiecriteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1).
5 jaar
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 8 jaar
Schat de totale overleving (OS) bij niet eerder behandelde mCRC-patiënten die FOLFIRI + bevacizumab kregen wanneer de dosis irinotecan gebaseerd is op het UGT1A1-genotype. OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf D1 van behandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook
8 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 mei 2014

Primaire voltooiing (Geschat)

1 juni 2027

Studie voltooiing (Geschat)

1 juni 2027

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 mei 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 mei 2014

Eerst geplaatst (Geschat)

14 mei 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

14 september 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 september 2023

Laatst geverifieerd

1 april 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • LCCC1317

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Darmkanker

Klinische onderzoeken op 5-Fluorouracil

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Burkina Faso

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren