FOLFIRI + ベバシズマブ治療済みの転移性結腸直腸癌におけるイリノテカン投与の遺伝子型指向研究
フォルフィリとベバシズマブで治療された一次転移性結腸直腸癌患者におけるイリノテカンの高用量の遺伝子型指向の第II相研究
この研究では、結腸がんに対する標準的な併用化学療法、5-フルオロウラシル (5FU)、ロイコボリン、イリノテカン (FOLFIRI として知られる)、およびベバシズマブ (アバスチン) が含まれます。 この研究は、人の遺伝子構成または「遺伝子」の特定の特徴に基づいて FOLFIRI レジメンをテストするように設計されています。 遺伝子は DNA でできており、遺伝する形質や外見 (髪や目の色、身長、体型など) を決定するだけでなく、健康や病気に対する体の反応やそれらの病気の治療法にも重要な役割を果たします。
この研究では、研究者は、患者の遺伝子 (DNA)、つまり「遺伝子型」と、患者の体がどのように抗がん剤イリノテカンを分解して除去または「代謝」するかの関係を調べます。 イリノテカンの循環血中濃度は、この薬が患者のがんに対してどの程度効果を発揮するか、および患者が経験する可能性のある有害な副作用に重要な役割を果たします。 イリノテカンの現在の標準用量は、個々の遺伝子型を知らずに臨床試験で決定されたため、患者のイリノテカン代謝能力は考慮されていません。 これは、ある遺伝子型に基づくと、イリノテカンの現在の標準用量が正しい可能性があることを意味します。または、他の遺伝子型に基づくと、標準用量は血中濃度が低くなり、有効性が低下し、イリノテカンの大幅な過少投与につながる可能性があることを意味します。
遺伝子型に基づいて、患者は以下の用量のイリノテカンのいずれかに割り当てられます。
- 180 mg/m2 (標準用量)
- 260mg/㎡
- 310mg/㎡
この調査研究の目的は、遺伝子型に基づいたイリノテカンの投与が結腸癌患者にとって効果的で安全かどうかを判断することです。 患者の遺伝子型は少量の血液サンプルから決定され、UNCラボラトリーズで実施される臨床検査または「アッセイ」が行われます。 この研究の目的のために、このアッセイは新しく、「調査」と見なされます。 これは、この研究で使用された遺伝子型アッセイが、結腸がん患者のイリノテカンの用量レベルを決定するために FDA によってまだ承認されていないことを意味します。
調査の概要
詳細な説明
この第 II 相多施設臨床試験では、イリノテカンの遺伝子型に基づく投薬戦略を使用して、FOLFIRI (5-フルオロウラシル (5-FU)、ロイコボリン、イリノテカン) とベバシズマブを投与されている 100 人の転移性結腸直腸癌患者 (mCRC) の有効性を前向きに分析します。 イリノテカンは、主にイソ酵素であるウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT1A1) を介した肝臓でのグルクロン酸抱合によって解毒および排泄されます。 UGT1A1 の一般的なバリアントは、グルクロン酸抱合率を変化させ、イリノテカンへの曝露を変化させます。
UGT1A1 *28 対立遺伝子は、イリノテカンのグルクロン酸抱合が遅くなるため、その活性代謝物 SN-38 への曝露が大きくなります。 FOLFIRI で使用される標準的なイリノテカン用量 (180 mg/m2; この薬物の代謝率における遺伝子型の重要性を理解する前に確立された) では、*28 ホモ接合体で好中球減少症のリスクがわずかに増加します。 ただし、発熱性好中球減少症や感染症など、好中球減少症の臨床的に重要な結果のリスクは大幅に増加しません。 他の遺伝子型の患者は副作用のリスクが非常に低く、これらの低リスク遺伝子型の患者は FOLFIRI でより高用量のイリノテカンに耐えられる可能性があることを示唆しています。 この発見は、*1/*28 および *1/*1 遺伝子型がそれぞれ最大 260 mg/m2 および 310 mg/m2 までのイリノテカンの漸増用量に耐えることができた第 I 相試験で実証されました。
この試験の中心的な仮説は、*1/*28 および *1/*1 遺伝子型でイリノテカンの用量を増やすと、mCRC 患者に対する FOLFIRI の全体的な利益が増加するというものです。これらの 2 つのグループは、現在の投薬レジメンでは用量が不足している可能性が高いためです。 . 適格な患者はUGT1A1の遺伝子型が特定され、相対代謝率に基づいて3つの異なる投与群のうちの1つに割り当てられます。 この試験の主な目的は、無増悪生存期間 (PFS) を推定することであり、副次的な目的には、毒性と客観的奏効率 (OR; 完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR)) の特徴付けが含まれます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
Indiana
-
Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- IU Simon Cancer Center
-
Lafayette、Indiana、アメリカ、47905
- IU Arnett Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599
- University of North Carolina
-
Charlotte、North Carolina、アメリカ、28204
- Carolina Healthcare Systems
-
Greensboro、North Carolina、アメリカ、27403
- Cone Health Cancer Center
-
Raleigh、North Carolina、アメリカ、27607
- Rex Healthcare
-
-
Virginia
-
Midlothian、Virginia、アメリカ、23114
- Bon Secours Cancer Institute
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
この研究に参加するには、被験者はすべての選択基準を満たす必要があります。
- -IRBが承認したインフォームドコンセントが取得され、署名されている
- 18歳以上
- 結腸または直腸の腺癌の組織学的または細胞学的記録
- -RECIST 1.1で定義された測定可能または測定不可能な（ただし評価可能な）疾患
- 根治目的の外科的切除ができない転移性疾患
- 転移性疾患に対する化学療法歴なし
- -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2（セクション11.1、付録Aを参照）
以下によって証明される、適切な骨髄、腎および肝機能：
- 絶対好中球数 (ANC) ≥1,500/mm3
- 血小板≧100,000/mm3
- ヘモグロビン≧9.0g/dL
- 血清クレアチニン≤1.5 x 正常上限 (ULN)
- ASTおよびALT≦3x ULN
- ビリルビン≤1.5 X ULN
- -アルカリホスファターゼ≤3 x ULN (≤5 x ULN 癌の肝臓への関与)
- -UGT1A1ジェノタイピングを受ける意思がある
- -陰性の妊娠検査（尿または血清）、出産の可能性のある女性におけるFOLFIRIの1日目の前7日以内
- -出産の可能性のある女性と男性被験者は、研究参加期間中、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 適切な避妊とは、標準的なケアに従って、医学的に推奨される方法 (または方法の組み合わせ) として定義されます。
除外基準
- *1/*1、*1/*28、または*28/*28以外のUGT1A1遺伝子型
- 既知のジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPD）欠乏症
- -イリノテカンおよび/またはベバシズマブによる前治療
- FOLFIRI + ベバシズマブ開始の 1 日目より前に、少なくとも 14 日間（果物とジュースを少なくとも 7 日間）禁止薬物の使用を中止できない、または中止したくない（必要に応じて代替する）（リストについては、セクション 11.2、付録 B を参照）禁止薬物）
- 不十分に管理された高血圧 (収縮期血圧 > 140 mmHg および/または拡張期血圧 > 90 mmHg として定義)
- 高血圧性脳症の既往歴
-以下のいずれかを含む活動性心疾患：
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全（セクション11.3、付録Cを参照）
- -1日目前6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症の病歴
- -FOLFIRI +ベバシズマブの開始前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
- -FOLFIRI +ベバシズマブ開始の1日目前の6か月以内の重大な血管疾患（例、大動脈瘤、外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする）
- -FOLFIRI +ベバシズマブ開始の1日前の1か月以内の喀血の病歴（エピソードごとに小さじ1/2杯以上の真っ赤な血液）
- -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
- -FOLFIRI +ベバシズマブ開始の1日目前の28日以内の主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷性損傷または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測
- -血管アクセス装置の配置を除くコア生検またはその他の軽微な外科的処置 FOLFIRI +ベバシズマブ開始の1日目の前7日以内
- -FOLFIRI +ベバシズマブの開始前6か月以内の腹部瘻または消化管穿孔の病歴
- 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折
以下によって示されるタンパク尿：
-スクリーニング時に尿タンパク質：クレアチニン（UPC）比≥1.0またはタンパク尿の尿ディップスティック≥2+（ベースラインでディップスティック尿検査でタンパク尿が2以上であることが発見された患者は、24時間の尿収集を受け、24時間でタンパク質が1g以下であることを示さなければなりません対象時間）
- -被験者がプロトコル主導の治療を受ける能力を損なう深刻な制御されていない医学的障害
- -患者が研究療法を受けている間の他の抗がんまたは治験療法
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：*1/*1 遺伝子型
FOLFIRI (5-フルオロウラシル (5-FU)、ロイコボリン、イリノテカン) イリノテカン用量 310 mg/m2、(IV、1 日目、15 日目);ベバシズマブ (IV、1 日目、15 日目)、28 日ごとに治療サイクルを繰り返します。
|
400 mg/m2 IV ボーラス、続いて 46 時間にわたる 2400 mg/m2 IV、1 日目および 15 日目。
他の名前：
1 日目と 15 日目に 2 時間かけて 200 ～ 400 mg/m2 を IV
他の名前：
遺伝子型に基づいて 180、260、または 310 mg/m2 で投与された、90 分間にわたる IV 注入。
他の名前：
ベバシズマブ (施設のポリシーに従って 5 mg/kg IV 注入、IV、1 日目、15)
他の名前：
|
|
実験的：*1/*28 遺伝子型
FOLFIRI (5-フルオロウラシル (5-FU)、ロイコボリン、イリノテカン) イリノテカン用量 260 mg/m2、FOLFIRI (IV、1 日目、15 日目);ベバシズマブ (IV、1 日目、15 日目)、28 日ごとに治療サイクルを繰り返します。
|
400 mg/m2 IV ボーラス、続いて 46 時間にわたる 2400 mg/m2 IV、1 日目および 15 日目。
他の名前：
1 日目と 15 日目に 2 時間かけて 200 ～ 400 mg/m2 を IV
他の名前：
遺伝子型に基づいて 180、260、または 310 mg/m2 で投与された、90 分間にわたる IV 注入。
他の名前：
ベバシズマブ (施設のポリシーに従って 5 mg/kg IV 注入、IV、1 日目、15)
他の名前：
|
|
実験的：*28/*28
FOLFIRI (5-フルオロウラシル (5-FU)、ロイコボリン、イリノテカン) イリノテカン用量 180 mg/m2、FOLFIRI (IV、1 日目、15 日目);ベバシズマブ (IV、1 日目、15 日目)、28 日ごとに治療サイクルを繰り返します。
|
400 mg/m2 IV ボーラス、続いて 46 時間にわたる 2400 mg/m2 IV、1 日目および 15 日目。
他の名前：
1 日目と 15 日目に 2 時間かけて 200 ～ 400 mg/m2 を IV
他の名前：
遺伝子型に基づいて 180、260、または 310 mg/m2 で投与された、90 分間にわたる IV 注入。
他の名前：
ベバシズマブ (施設のポリシーに従って 5 mg/kg IV 注入、IV、1 日目、15)
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
無増悪サバイバル
時間枠：登録日から最初に記録された進行日まで、最大8年間。
|
胸部、腹部、および骨盤の CT/MRI スキャンを含む、サイクル 3 から始まる 2 サイクルごとの D1 の 5 日前までの腫瘍測定---追加の疾患の疑いのある部位は、治療する医師の裁量に従って評価する必要があります。治療の1日目（D1）から進行または何らかの原因による死亡までの時間。
|
登録日から最初に記録された進行日まで、最大8年間。
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
有害事象のある参加者の数
時間枠：登録日から8年まで。
|
毒性は、国立がん研究所の有害事象共通用語基準 (CTCAE、バージョン 4.03) に従って分類および等級付けされます。
|
登録日から8年まで。
|
|
全体的な反応
時間枠：5年
|
イリノテカンの用量が UGT1A1 遺伝子型に基づいている場合、FOLFIRI + ベバシズマブを投与された未治療の mCRC 患者における全体的な反応 (OR = 完全反応 + 部分反応) を推定します。
OR は、Solid Tumors バージョン 1.1 (RECIST 1.1) の応答評価基準に従って定義されます。
|
5年
|
|
全生存
時間枠：8年
|
イリノテカンの用量が UGT1A1 遺伝子型に基づいている場合、FOLFIRI + ベバシズマブを投与された未治療の mCRC 患者の全生存率 (OS) を推定します。
OSは、治療のD1から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます
|
8年
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Hanna Sannoff, MD、UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- LCCC1317
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
結腸がんの臨床試験
-
Jonsson Comprehensive Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI); Highlight Therapeutics積極的、募集していない平滑筋肉腫 | 悪性末梢神経鞘腫瘍 | 滑膜肉腫 | 未分化多形肉腫 | 骨の未分化高悪性度多形肉腫 | 粘液線維肉腫 | II期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | III期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | IIIA 期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | IIIB 期の体幹および四肢の軟部肉腫 AJCC v8 | 切除可能な軟部肉腫 | 多形性横紋筋肉腫 | 切除可能な脱分化型脂肪肉腫 | 切除可能な未分化多形肉腫 | 軟部組織線維肉腫 | 紡錘細胞肉腫 | ステージ I 後腹膜肉腫 AJCC (American Joint Committee on Cancer) v8 | 体幹および四肢の I 期軟部肉腫 AJCC v8 | ステージ... およびその他の条件アメリカ
5-フルオロウラシルの臨床試験
-
Encube Ethicals Pvt. Ltd.CBCC Global Research完了
-
National Institute of Public Health, CambodiaEmory University; World Vision International; World Vision, Hong Kong; World Vision, Cambodia完了
-
U.S. Army Medical Research and Development Command募集
-
Suzhou Kintor Pharmaceutical Inc,Suzhou Koshine Biomedica, Inc.積極的、募集していない