Az irinotekán adagolásának genotípus-irányított vizsgálata FOLFIRI + bevacizumab kezelt áttétes vastag- és végbélrák esetén
Folfiri Plus bevacizumabbal kezelt első vonalbeli metasztatikus vastag- és végbélrákos betegek genotípus-irányított II. fázisú vizsgálata magasabb dózisú irinotekánról
Ez a vizsgálat magában foglalja a vastagbélrák szokásos kombinált kemoterápiás kezelését, 5-fluorouracilt (5FU), leukovorint és irinotekánt (FOLFIRI néven ismert), valamint bevacizumabot (Avastin). A tanulmány célja a FOLFIRI-kúra tesztelése a személy genetikai felépítésének vagy „génjeinek” bizonyos jellemzői alapján. A gének DNS-ből állnak, és nemcsak az öröklött tulajdonságokat vagy megjelenést (haj- és szemszín, magasság, testtípus stb.) határozzák meg, hanem fontos szerepet játszanak az egészségben, valamint abban is, hogy a szervezet hogyan reagál a betegségekre és az ilyen betegségek kezelésére.
Ebben a tanulmányban a kutatók megvizsgálják a kapcsolatot a páciens génjei (DNS) vagy "genotípusa" között, és azt, hogy a páciens teste hogyan bomlik le, és eltávolítja vagy "metabolizálja" az irinotekán rákellenes gyógyszert. Az irinotekán keringő vérszintje fontos szerepet játszik abban, hogy ez a gyógyszer mennyire hatékonyan hat a beteg rákos megbetegedéseire, valamint a beteg által tapasztalt káros mellékhatásokra. Az irinotekán jelenlegi standard dózisát klinikai vizsgálatok során határozták meg az egyes genotípusok ismerete nélkül, így az nem veszi figyelembe a beteg irinotekán metabolizáló képességét. Ez azt jelenti, hogy egy genotípus alapján az irinotekán jelenlegi standard dózisa megfelelő lehet, vagy más genotípusok alapján a standard dózis alacsonyabb és esetleg kevésbé hatékony vérszintet eredményezhet, és az irinotekán jelentős aluladagolását eredményezheti.
A genotípus alapján a beteg az alábbi irinotekán adagok egyikét kapja:
- 180 mg/m2 (standard dózis)
- 260 mg/m2
- 310 mg/m2
E kutatási tanulmány célja annak meghatározása, hogy az irinotekán genotípuson alapuló adagolása hatékony és biztonságos-e a vastagbélrákos betegek számára. A páciens genotípusát kis vérmintából és az UNC Laboratories-ban elvégzett laboratóriumi vizsgálatból vagy "assay"-ből határozzák meg. E vizsgálat szempontjából ez a vizsgálat új, és „vizsgálati jellegűnek” tekinthető. Ez azt jelenti, hogy az ebben a vizsgálatban használt genotípus-vizsgálatot az FDA még nem hagyta jóvá vastagbélrákos betegek irinotekán dózisszintjének meghatározására.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez a II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálat genotípus-vezérelt adagolási stratégiát alkalmaz az irinotekánra a hatékonyság prospektív elemzésére 100 metasztatikus vastag- és végbélrákos (mCRC) betegnél, akik FOLFIRI-t (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekán) és bevacizumabot kapnak. Az irinotekán méregtelenítve és elsősorban glükuronidáció útján választódik ki a májban, az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT1A1) izoenzim révén. Az UGT1A1 gyakori változatai megváltoztatják a glükuronidáció sebességét, és ezáltal megváltoztatják az irinotekán expozíciót.
Az UGT1A1 *28 allél lassabb irinotekán glükuronidációt eredményez, és így nagyobb expozíciót eredményez aktív metabolitjának, az SN-38-nak. A FOLFIRI-ban alkalmazott standard irinotekán dózisnál (180 mg/m2; azt megelőzően megállapították, hogy a genotípus jelentőségét e gyógyszer metabolizmusának sebességében megértettük) *28 homozigótában kismértékben megnő a neutropénia kockázata. A neutropenia klinikailag fontos következményeinek, például a lázas neutropenia és a fertőzés kockázata azonban nem nő jelentősen. Más genotípusú betegeknél meglehetősen alacsony a mellékhatások kockázata, ami arra utal, hogy az ilyen alacsony kockázatú genotípusú betegek nagyobb dózisú irinotekánt tolerálhatnak a FOLFIRI-ban. Ezt a megállapítást egy I. fázisú vizsgálat igazolta, amelyben az *1/*28 és *1/*1 genotípusok képesek voltak elviselni az irinotekán 260 mg/m2-ig, illetve 310 mg/m2-ig növekvő dózisait.
Ennek a vizsgálatnak a központi hipotézise az, hogy az irinotekán dózisának növelése *1/*28 és *1/*1 genotípusban növeli a FOLFIRI általános előnyeit az mCRC-ben szenvedő betegek számára, mivel ez a két csoport valószínűleg alul adagolt a jelenlegi adagolási rend mellett. . A jogosult betegek UGT1A1 genotípusát meghatározzák, és a relatív metabolizmusuk alapján 3 különböző adagolási csoportba osztják be. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja a progressziómentes túlélés (PFS) becslése, a másodlagos célok pedig a toxicitás és az objektív válaszarány jellemzése (OR; teljes válasz (CR) + részleges válasz (PR)).
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Egyesült Államok, 46202
- IU Simon Cancer Center
-
Lafayette, Indiana, Egyesült Államok, 47905
- IU Arnett Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Egyesült Államok, 27599
- University of North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Egyesült Államok, 28204
- Carolina Healthcare Systems
-
Greensboro, North Carolina, Egyesült Államok, 27403
- Cone Health Cancer Center
-
Raleigh, North Carolina, Egyesült Államok, 27607
- Rex Healthcare
-
-
Virginia
-
Midlothian, Virginia, Egyesült Államok, 23114
- Bon Secours Cancer Institute
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
Az alanyoknak meg kell felelniük az összes felvételi feltételnek, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban:
- Az IRB által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezés megszerzése és aláírása
- Életkor ≥ 18 év
- A vastag- vagy végbél adenokarcinóma szövettani vagy citológiai dokumentációja
- Mérhető vagy nem mérhető (de értékelhető) betegség a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint
- Áttétes betegség, amely nem alkalmas gyógyító szándékú sebészeti eltávolításra
- Nincs előzetes kemoterápia áttétes betegség esetén
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi állapota ≤ 2 (lásd a 11.1. szakaszt, A függelék)
Megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkció, amit a következők bizonyítanak:
- abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3
- vérlemezkék ≥100 000/mm3
- hemoglobin ≥9,0 g/dl
- szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
- AST és ALT ≤ 3x ULN (≤ 5,0 × ULN olyan betegeknél, akiknél a rákos máj érintett
- Bilirubin ≤1,5 X ULN
- Alkáli foszfatáz ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, májkárosodással)
- Hajlandó az UGT1A1 genotipizálásra
- Negatív terhességi teszt (vizelet vagy szérum), a FOLFIRI 1. napja előtt 7 napon belül fogamzóképes nőknél
- A fogamzóképes korú nőknek és a férfi alanyoknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Megfelelő fogamzásgátlásnak minősül bármely orvosilag javasolt módszer (vagy módszerek kombinációja) az ellátás standardja szerint.
Kizárási kritériumok
- Az *1/*1, *1/*28 vagy *28/*28 kivételével az UGT1A1 genotípus
- Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány
- Irinotekánnal és/vagy bevacizumabbal végzett előzetes kezelés
- A FOLFIRI + bevacizumab kezelés 1. napja előtt legalább 14 napig nem tudja vagy nem akarja abbahagyni (és szükség esetén helyettesíteni) a tiltott gyógyszerek használatát (gyümölcsök és gyümölcslevek legalább 7 napig) (a gyógyszerek listáját lásd a 11.2 pontban, a B függelékben). tiltott gyógyszerek)
- Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm)
- Korábbi hypertoniás encephalopathia
Aktív szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:
- New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség (lásd a 11.3 pontot, C függelék)
- Szívinfarktus vagy instabil angina anamnézisében az 1. napot megelőző 6 hónapon belül
- Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a FOLFIRI + bevacizumab kezelés 1. napját megelőző 6 hónapon belül
- Jelentős érbetegség (pl. aorta aneurizma, műtéti javítást igénylő vagy közelmúltbeli perifériás artériás trombózis) a FOLFIRI + bevacizumab kezelés 1. napját megelőző 6 hónapon belül
- A kórelőzményben szereplő hemoptysis (≥ 1/2 teáskanál élénkvörös vér epizódonként) a FOLFIRI + bevacizumab kezelés 1. napja előtt 1 hónapon belül
- Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
- Súlyos sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a FOLFIRI + bevacizumab kezelés 1. napját megelőző 28 napon belül, vagy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése
- Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a FOLFIRI + bevacizumab kezelés megkezdése előtti 7 napon belül
- Hasi fisztula vagy gyomor-bélrendszeri perforáció a kórtörténetben a FOLFIRI + bevacizumab kezelés 1. napja előtt 6 hónapon belül
- Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
Proteinuria, amint azt a következők mutatják:
A vizelet fehérje: kreatinin (UPC) aránya ≥ 1,0 a szűréskor VAGY A vizeletmérő pálcika proteinuria esetén ≥ 2+ (azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetén ≥2+ proteinuriát észleltek, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, és ≤ 1 g fehérjét kell kimutatniuk óra jogosultsághoz)
- Bármilyen súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, amely rontja az alany azon képességét, hogy protokollvezérelt terápiában részesüljön
- Egyéb rákellenes vagy vizsgálati terápia, miközben a betegek tanulmányi terápiában vannak
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: *1/*1 Genotípus
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekán) Irinotecan dózis 310 mg/m2,(IV, 1. nap, 15); Bevacizumab (IV, 1., 15. nap), ismételje meg a kezelési ciklust 28 naponként.
|
400 mg/m2 IV bolus, majd 2400 mg/m2 IV 46 órán keresztül, 1. és 15. nap.
Más nevek:
200-400 mg/m2 IV 2 óra alatt, 1. és 15. nap
Más nevek:
IV infúzió 90 percen keresztül, 180, 260 vagy 310 mg/m2 dózisban a genotípus alapján.
Más nevek:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infúzióban az intézményi szabályzat szerint, IV, 1. nap, 15.)
Más nevek:
|
|
Kísérleti: *1/*28 Genotípus
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekán) Irinotecan dózis 260 mg/m2, FOLFIRI (IV, 1. nap, 15); Bevacizumab (IV, 1., 15. nap), ismételje meg a kezelési ciklust 28 naponként.
|
400 mg/m2 IV bolus, majd 2400 mg/m2 IV 46 órán keresztül, 1. és 15. nap.
Más nevek:
200-400 mg/m2 IV 2 óra alatt, 1. és 15. nap
Más nevek:
IV infúzió 90 percen keresztül, 180, 260 vagy 310 mg/m2 dózisban a genotípus alapján.
Más nevek:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infúzióban az intézményi szabályzat szerint, IV, 1. nap, 15.)
Más nevek:
|
|
Kísérleti: *28/*28
FOLFIRI (5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, irinotekán) Irinotecan dózis 180 mg/m2, FOLFIRI (IV, 1. nap, 15); Bevacizumab (IV, 1., 15. nap), ismételje meg a kezelési ciklust 28 naponként.
|
400 mg/m2 IV bolus, majd 2400 mg/m2 IV 46 órán keresztül, 1. és 15. nap.
Más nevek:
200-400 mg/m2 IV 2 óra alatt, 1. és 15. nap
Más nevek:
IV infúzió 90 percen keresztül, 180, 260 vagy 310 mg/m2 dózisban a genotípus alapján.
Más nevek:
Bevacizumab (5 mg/kg IV infúzióban az intézményi szabályzat szerint, IV, 1. nap, 15.)
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés
Időkeret: A regisztráció napjától az első dokumentált előrehaladás napjától 8 évig.
|
A progressziómentes szabad túlélést úgy definiálják, mint a kezelés 1. napjától (D1) és a progresszióig tartó időpontot a válaszértékelési kritériumok alapján a szilárd daganatok kritériumain (Recist), vagy bármilyen okból halálos halál.
A radiográfiai választ Recist méri, jelezve, hogy az alany teljes reakciót (CR) tapasztal -e, az összes célt lézió eltűnését; Partiális válasz (PR),> = 30% -os csökkenés a cél elváltozások leghosszabb átmérőjének összegében; Stabil betegség (SD), nincs válasz vagy kevesebb válasz, mint részleges vagy progresszív; vagy progresszív betegség (PD), mivel a cél sérülések leghosszabb átmérőjének 20% -os növekedése, vagy a nem célzott lézió mérhető növekedése vagy az új léziók megjelenése.
|
A regisztráció napjától az első dokumentált előrehaladás napjától 8 évig.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A 3. vagy annál magasabb szintű káros eseményekkel rendelkező résztvevők száma
Időkeret: A regisztráció napjától 8 évig.
|
A toxicitási profilt, amikor az irinotekánt az izoenzim uridin -difoszfát -glükuronozil -transzferáz (UGT1A1) genotípusok szerint adagolják, és a 3. vagy annál magasabb szintű mellékhatásokat számoltuk be.
A toxicitást a Nemzeti Rák Intézet közönséges terminológiai kritériumainak megfelelően besorolják és osztályozzák (CTCAE, 4.03 -as verzió).
|
A regisztráció napjától 8 évig.
|
|
Általános válasz
Időkeret: 5 év
|
Az általános válasz (OR = teljes válasz +részleges válasz) a válasz értékelési kritériumainként definiálódik a szilárd daganatok 1.1 -es verziójában (Recist 1.1).
A radiográfiai választ a RECIST, a válaszértékelési kritériumok alapján mérjük a szilárd daganatok kritériumaiban, jelezve, hogy az alany teljes választ (CR), az összes célkárosodás eltűnését; Partiális válasz (PR),> = 30% -os csökkenés a cél elváltozások leghosszabb átmérőjének összegében; Stabil betegség (SD), nincs válasz vagy kevesebb válasz, mint részleges vagy progresszív; vagy progresszív betegség (PD), mivel a cél sérülések leghosszabb átmérőjének 20% -os növekedése, vagy a nem célzott lézió mérhető növekedése vagy az új léziók megjelenése.
|
5 év
|
|
Az általános túlélési arány
Időkeret: 8 év
|
A teljes túlélési arányt (OS) a résztvevők százalékos aránya, a D1 -től a kezelés haláláig, bármilyen okból.
|
8 év
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Hanna Sannoff, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikációk és hasznos linkek
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák webhelyenként
- Neoplazmák
- Bélbetegségek
- Gasztrointesztinális neoplazmák
- Emésztőrendszeri neoplazmák
- Emésztőrendszeri betegségek
- Emésztőrendszeri betegségek
- Kolorektális neoplazmák
- Bél neoplazmák
- Vastagbélbetegségek
- Vastagbél neoplazmák
- Immunológiai daganatellenes szerek
- Neoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Antimetabolitok, daganatellenes
- Antimetabolitok
- Mikrotápanyagok
- Topoizomeráz I gátlók
- Topoizomeráz gátlók
- Védőszerek
- Angiogenezis gátlók
- Angiogenezist moduláló szerek
- Növekedést elősegítő anyagok
- Növekedésgátlók
- Ellenszerek
- B-vitamin komplex
- Vitaminok
- Bevacizumab
- Irinotekán
- Fluorouracil
- Leucovorin
- Levoleukovorin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- LCCC1317
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .