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HLA-A*01 양성인 전이성 암 환자를 위한 MAGE-A3를 표적으로 하는 T 세포 수용체 면역요법

2019년 6월 4일 업데이트: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

항-MAGE-A3 HLA-A*01 제한 TCR-유전자 조작 림프구 및 알데스류킨 주입 후 림프고갈 컨디셔닝을 사용하여 MAGE-A3를 발현하는 전이성 암 치료에 대한 I-II상 연구

배경:

국립 암 연구소(NCI) 수술 분과는 암 환자를 치료하기 위한 실험 요법을 개발했습니다. 환자에게서 백혈구를 채취하여 실험실에서 대량으로 배양하고 이러한 특정 세포를 일종의 바이러스(레트로바이러스)로 유전적으로 변형하는 것입니다. ) 종양 세포만 공격한 다음 세포를 환자에게 다시 제공합니다. 이러한 유형의 치료를 유전자 전달이라고 합니다. 이 프로토콜에서 우리는 레트로바이러스에 통합된 항-MAGE-A3에 대한 유전자가 있는 레트로바이러스로 환자의 백혈구를 수정하고 있습니다.

목적:

이 연구의 목적은 주입할 이러한 세포의 안전한 수를 결정하고 이러한 특정 종양과 싸우는 세포(항-MAGE A3 세포)가 종양을 축소시키는지 확인하고 치료가 안전한지 확인하는 것입니다.

적임:

- MAGE-A3 분자를 발현하는 암이 있는 18-66세의 성인.

설계:

  • 정밀 검사 단계: 환자는 국립 보건원(NIH) 임상 센터에서 외래 환자로 진료를 받고 필요에 따라 병력 및 신체 검사, 스캔, 엑스레이, 실험실 검사 및 기타 검사를 받게 됩니다.
  • 백혈구 성분채집술: 환자가 연구의 모든 요구 사항을 충족하는 경우 백혈구 성분채집술을 통해 항 MAGE-A3 세포를 만드는 백혈구를 얻습니다. {Leukapheresis는 환자에게서 백혈구만을 제거하는 일반적인 절차입니다.}
  • 치료: 세포가 성장하면 환자는 컨디셔닝 화학 요법, 항 MAGE-A3 세포 및 알데스류킨을 위해 병원에 입원합니다. 그들은 치료를 위해 약 4주 동안 병원에 머물 것입니다.

후속 조치: 환자는 신체 검사, 부작용 검토, 실험실 테스트 및 스캔을 위해 처음 1년 동안 약 1-3개월마다 그리고 종양이 축소되는 동안 6개월에서 1년마다 병원으로 돌아갑니다. . 후속 방문은 최대 2일이 소요됩니다.

연구 개요

상태

종료됨

정황

개입 / 치료

상세 설명

배경:

  • 우리는 HLA-A "A" 혈청형 그룹(HLA-A 01) 제한된 MAGE-A3 종양 항원 내에서 인간 백혈구 항원 혈청형을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)의 알파 및 베타 사슬을 모두 포함하는 단일 레트로바이러스 벡터를 구성했습니다. , 이는 이 TCR의 유전적 전달을 고효율로 중재하는 데 사용될 수 있습니다.
  • HLA-A A 혈청형 그룹(HLA-A 01) 및 MAGE-A3 이중 양성 종양 내의 인간 백혈구 항원 혈청형과 공동 배양에서 항-MAGE-A3-A 01 제한(항-MAGE-A3-01) TCR 형질도입된 T 세포는 높은 특이성으로 상당한 양의 인터페론(IFN)- >=을 분비했습니다.

목표:

주요 목표:

  • 항-MAGE-A3 HLA-A 01-제한 TCR(MAGE-A3-01) TCR 및 알데스류킨으로 형질도입된 자가 T 세포의 안전한 투여량을 비골수파괴이지만 림프구 고갈 분취 요법을 따르는 환자에게 결정합니다.
  • 이 접근법이 MAGE-A3를 발현하는 전이성 암 환자에서 객관적인 종양 퇴행을 가져올지 결정하십시오.
  • 이 치료 요법의 독성 프로필을 결정합니다.

적임:

HLA-A 01 양성이고 18세 이상인 환자는 반드시

  • 종양이 MAGE-A3 항원을 발현하는 전이성 암
  • 이전에 전이성 질환에 대한 적어도 하나의 1차 치료를 받았고 무반응자이거나 재발했습니다.

환자는 다음이 없을 수 있습니다.

- 고용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.

설계:

  • 백혈구 성분채집술로 얻은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 항-MAGE-A3 HLA-A 01 제한 TCR을 암호화하는 레트로바이러스 벡터 상청액으로 형질도입됩니다.
  • 이 연구는 단계 I 용량 증량으로 시작됩니다. 최대 내약 용량(MTD) 세포 용량이 결정된 후 환자는 연구의 1상 부분 동안 설정된 MTD에서 시험의 2상 부분에 등록됩니다. II상 부분에서, 환자는 2개의 코호트로 분류될 것이다: 코호트 2a는 전이성 흑색종 환자를 포함할 것이고; 코호트 2b에는 신장암 및 다른 유형의 전이성 암 환자가 포함됩니다.
  • 환자는 사이클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 체외 종양 반응성 TCR 유전자 형질도입 PBMC와 정맥(IV) 알데스류킨을 정맥주사합니다.
  • 환자는 연구 외 기준이 충족될 때까지 1-6개월마다 종양 반응에 대한 완전한 평가를 받게 됩니다.
  • 2상 부분에서 평가된 두 계층 각각에 대해 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 디자인을 사용하여 수행됩니다. 시험의 이 두 부문 각각에 대해 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 더 이상 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이면 누적됩니다. 총 41명의 평가 가능한 환자가 해당 계층에 등록될 때까지 계속됩니다.
  • 두 계층 모두에 대해 목표는 치료 요법이 20% 부분 반응(PR) + 완전 반응 방식에 찬성하여 5%(p0=0.05)를 배제할 수 있는 임상 반응률과 연관될 수 있는지를 결정하는 것입니다. (CR) 비율(p1=0.20).
  • 용량 증량 단계 및 두 단계 II 코호트를 완료하기 위해 총 최대 20+82=102명의 환자가 필요할 수 있습니다(각각 최대 41명인 20 + 2개의 계층). MTD에 등록된 최대 6명의 환자는 응답에 대해 평가할 수 있고 시험의 2상 부분에 완전히 등록할 자격이 있는 경우 적절한 2상 계층의 적립에 포함됩니다. 한 달에 약 4-5명의 환자가 이 시험에 등록할 수 있다면 필요한 최대 환자 수를 누적하는 데 약 2-3년이 필요할 수 있습니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

3

단계

  • 2 단계
  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, 미국, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

  • 포함 기준:

    1. 다음 방법 중 하나로 평가할 때 MAGE-A3을 발현하는 전이성 또는 국소 진행성 불응성/재발성 암: 106 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소당 MAGE-A3의 30,000카피로 정의되는 종양 조직에 대한 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) (GAPDH) 복사본, 또는 MAGE-A3의 경우 종양 세포의 10% 이상이 2-3+인 것으로 정의된 절제된 조직의 면역조직화학, 또는 MAGE-A3와 반응하는 혈청 항체. 전이성 암 진단은 국립 암 연구소(NCI)의 병리학 실험실에서 확인할 것입니다.
    2. 환자는 자신의 질병에 대해 이전에 1차 표준 요법(또는 효과적인 구제 화학요법)을 받았고, 해당 질병에 효과적인 것으로 알려진 경우, 무반응자(진행성 질병)이거나 재발한 적이 있어야 합니다.
    3. 환자는 HLA-A A 혈청형 그룹(HLA-A*01) 양성 내의 인간 백혈구 항원 혈청형이어야 합니다.
    4. 18세 이상 70세 이하.
    5. 피험자의 이해 능력 및 사전 동의 문서에 서명하려는 의지
    6. 내구성 있는 위임장에 기꺼이 서명합니다.
    7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 또는 1의 임상 수행 상태
    8. 두 성별의 환자는 이 연구에 등록한 시점부터 치료 후 최대 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.

    9. 혈청학:

      • 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 다릅니다. HIV 혈청 반응 양성인 환자는 면역 능력이 감소하여 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.)
      • B형 간염 항원에 대한 혈청 음성 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사가 양성인 경우 환자는 RT-PCR로 항원 존재 여부를 검사해야 하며 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA) 음성이어야 합니다.
    10. 임신 가능성이 있는 여성은 태아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향 때문에 임신 테스트에서 음성 결과를 받아야 합니다.

    11. 혈액학

      • 필그라스팀의 지원 없이 1000/mm^3보다 큰 절대 호중구 수
      • 백혈구(WBC) 3000/mm^3 이상
      • 혈소판 수 100,000/mm^3 이상
      • 헤모글로빈 > 8.0g/dl

    12. 화학:

      • 혈청 ALT(alanine aminotransferase)/AST(aspartate aminotransferase) 정상 상한치의 2.5배 이하
      • 혈청 크레아티닌 1.6mg/dl 이하
      • 총 빌리루빈이 3.0 mg/dl 미만이어야 하는 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈이 1.5 mg/dl 이하입니다.
    13. 환자가 예비 요법을 받는 시점에 이전의 전신 요법 이후 4주 이상이 경과해야 하며, 환자 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성 제외). 환자는 사전 치료 후 질병이 진행 중이어야 합니다. 참고: 이전에 이필리무맙을 투여받았고 문서화된 위장(GI) 독성이 있는 환자는 정상적인 결장 생검과 함께 정상적인 대장내시경 검사를 받아야 합니다.
    14. 피험자는 프로토콜 03-C-0277에 공동 등록해야 합니다.

참고: 이전에 이필리무맙을 투여받았고 문서화된 위장(GI) 독성이 있는 환자는 정상적인 결장 생검과 함께 정상적인 대장내시경 검사를 받아야 합니다.

제외 기준:

  1. 태아 또는 유아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
  2. 활동성 전신 감염(예: 항감염 치료가 필요함), 응고 장애 또는 기타 활동성 주요 의학적 질병.
  3. 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
  4. 동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 달라집니다. 면역 능력이 저하된 환자는 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
  5. 동시 전신 스테로이드 요법.
  6. 이 연구에 사용된 모든 약제에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
  7. 관상 동맥 재개통 또는 허혈 증상을 포함한 모든 심장 사건의 병력.

  8. 45% 이하의 문서화된 좌심실 박출률(LVEF); 다음과 같은 환자에게 검사가 필요합니다.

    • 만 65세 이상
    • 심방 세동, 심실 빈맥, 2도 또는 3도 심장 블록을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 중요한 심방 및/또는 심실 부정맥 또는 허혈성 심장 질환의 병력 또는 흉통.
  9. 중추신경계(CNS) 전이 또는 증후성 중추신경계 침범(두개 신경병증 또는 종괴 병변 포함)이 있는 환자.
  10. 잠재적인 감염원이 있을 수 있는 병변이 있는 환자.

  11. 문서화된 강제 호기량 1(FEV1)이 다음 환자에서 테스트된 예측치 60% 이하입니다.

    • 장기간의 흡연 이력(지난 2년 동안 20pk/년 흡연).
    • 호흡 기능 장애의 증상
  12. 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 순차적 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 1단계 - 용량 증량/감소
시클로포스파미드 및 플루다라빈 + MAGE-A3-A1 형질도입된 말초 혈액 림프구(PBL) + 고용량 알데스류킨의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법
의약품: 알데스류킨
알데스큐킨 720,000 IU/kg(총 체중 기준)을 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 계속(최대 15회 용량) 8시간(+/- 1시간)마다 15분 이상.
다른 이름들:
  • 인터루킨-2
의약품: 플루다라빈
-7~-3일: 플루다라빈 25mg/m^2/일 정맥 피기 백(IVPB) 매일 30분 동안 5일 동안.
다른 이름들:
  • 플루다라
의약품: 사이클로포스파마이드
-7일 및 -6일: Mesna 15mg/kg/일 X 2일 동안 물(D5W) 중 250ml 덱스트로스 5%에 시클로포스파미드 60mg/kg/일 X 2일 정맥 주사(IV) 1시간 동안.
다른 이름들:
  • 사이톡산
생물학적: HLA-A A 혈청형 그룹(HLA-A* 01)-제한 T-세포 수용체(TCR) 내의 항-MAGE-A3 인간 백혈구 항원 혈청형
0일차: MAGE-A3-A1로 형질도입된 말초 혈액 림프구(PBL)를 20-30분에 걸쳐 환자 치료실에 정맥 주사합니다.
실험적: 2상 - 최대 허용 용량
시클로포스파미드 및 플루다라빈 + MAGE-A3-A1 형질도입된 말초 혈액 림프구(PBL) + 고용량 알데스류킨의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법
의약품: 알데스류킨
알데스큐킨 720,000 IU/kg(총 체중 기준)을 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 계속(최대 15회 용량) 8시간(+/- 1시간)마다 15분 이상.
다른 이름들:
  • 인터루킨-2
의약품: 플루다라빈
-7~-3일: 플루다라빈 25mg/m^2/일 정맥 피기 백(IVPB) 매일 30분 동안 5일 동안.
다른 이름들:
  • 플루다라
의약품: 사이클로포스파마이드
-7일 및 -6일: Mesna 15mg/kg/일 X 2일 동안 물(D5W) 중 250ml 덱스트로스 5%에 시클로포스파미드 60mg/kg/일 X 2일 정맥 주사(IV) 1시간 동안.
다른 이름들:
  • 사이톡산
생물학적: HLA-A A 혈청형 그룹(HLA-A* 01)-제한 T-세포 수용체(TCR) 내의 항-MAGE-A3 인간 백혈구 항원 혈청형
0일차: MAGE-A3-A1로 형질도입된 말초 혈액 림프구(PBL)를 20-30분에 걸쳐 환자 치료실에 정맥 주사합니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
최대 허용 세포 용량(MTD)
기간: 연구 세포 주입 후 30일 이내, 다음으로 더 높은 용량 수준으로 진행하기 전
6명의 환자 중 1명 이하가 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 최고 용량 또는 DLT가 어떤 용량 수준에서도 관찰되지 않는 경우 연구된 최고 용량. DLT는 다음과 같이 정의됩니다: 연구 세포 주입과 관련된 등급 3-5 알레르기 반응. 3등급 이상의 자가면역 반응. 3등급 이상의 기관 독성(심장, 피부, 위장, 간, 폐, 신장/비뇨생식기 또는 신경계)이 사전 존재하지 않거나 기저 악성 종양으로 인해 연구 세포 주입 30일 이내에 발생하고 72시간 이내에 해결되지 않음 . 연구 세포 주입 8주 이내에 치료 관련 사망.
연구 세포 주입 후 30일 이내, 다음으로 더 높은 용량 수준으로 진행하기 전
객관적인 종양 퇴행 환자 수
기간: 최대 2년 동안 세포 주입 후 6주 및 12주
객관적 종양 퇴행은 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.0에 따라 완전 또는 부분 반응을 보인 참가자 수로 정의됩니다. 완전한 반응은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다. 부분 반응은 기준선 합계 LD를 기준으로 삼아 대상 병변의 가장 긴 직경(LD)의 합계가 30% 이상 감소한 것입니다.
최대 2년 동안 세포 주입 후 6주 및 12주
T-세포 수용체(TCR) 유전자 조작 세포와 관련된 치료 관련 부작용의 수
기간: 치료 종료까지 치료 동의서 서명 날짜, 약 30일
모든 등급 ≥3 이상 반응 및 연구와 관련이 있을 가능성이 있거나 확실히 관련이 있는 빈도를 집계합니다. 부작용은 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.4.0에 의해 평가되었습니다. 3등급은 심각하거나 의학적으로 중요하지만 즉시 생명을 위협하지는 않습니다. 입원 또는 입원 기간 연장; 비활성화; 일상 생활(ADL)의 자기 관리 활동을 제한합니다. 4등급은 생명을 위협하는 결과입니다. 긴급 개입이 표시되었습니다. 5등급은 부작용과 관련된 사망입니다.
치료 종료까지 치료 동의서 서명 날짜, 약 30일
심각한 부작용 및 심각하지 않은 부작용이 있는 참가자 수
기간: 연구 종료 날짜로 치료 동의서에 서명한 날짜, Anti-MAGE-A3 A1 TCR PBL 1x10^9 세포 + Interleukin-2(IL-2) Arm/Group의 경우 약 53일, Anti-MAGE의 경우 1년 4개월 -A3 A1 TCR PBL 1x10^8 세포 + 인터루킨-2(IL-2) 암/그룹.
다음은 이상반응의 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가된 심각한 이상반응과 심각하지 않은 이상반응이 있는 참가자의 수입니다. 심각하지 않은 유해 사례는 예상치 못한 의학적 사건입니다. 심각한 부작용은 사망, 생명을 위협하는 약물 부작용 경험, 입원, 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 방해, 선천적 기형/선천적 결함 또는 환자 또는 대상이며 언급된 이전 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있습니다.
연구 종료 날짜로 치료 동의서에 서명한 날짜, Anti-MAGE-A3 A1 TCR PBL 1x10^9 세포 + Interleukin-2(IL-2) Arm/Group의 경우 약 53일, Anti-MAGE의 경우 1년 4개월 -A3 A1 TCR PBL 1x10^8 세포 + 인터루킨-2(IL-2) 암/그룹.

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
T-세포 수용체(TCR) 세포의 생체 내 생존
기간: 연구 세포 주입 후 최대 3년
주입된 세포로부터 유도된 유전자 조작 림프구의 생체내 생존은 T-세포 수용체(TCR)에 대한 사량체 분석 및 염색에 의해 분석될 것이다. Tetramer 분석은 말초 혈액의 %로 측정됩니다.
연구 세포 주입 후 최대 3년
용량 제한 독성(DLT)이 있는 참가자 수
기간: 연구 세포 주입 30일 이내
DLT는 다음과 같이 정의됩니다: 연구 세포 주입과 관련된 등급 3-5 알레르기 반응. 3등급 이상의 자가면역 반응. 3등급 이상의 기관 독성(심장, 피부, 위장, 간, 폐, 신장/비뇨생식기 또는 신경계)이 사전 존재하지 않거나 기저 악성 종양으로 인해 연구 세포 주입 30일 이내에 발생하고 72시간 이내에 해결되지 않음 . 연구 세포 주입 8주 이내에 치료 관련 사망.
연구 세포 주입 30일 이내

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National Cancer Institute (NCI)

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2014년 7월 3일

기본 완료 (실제)

2018년 9월 10일

연구 완료 (실제)

2018년 9월 10일

연구 등록 날짜

최초 제출

2014년 5월 31일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2014년 5월 31일

처음 게시됨 (추정)

2014년 6월 3일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2019년 6월 17일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2019년 6월 4일

마지막으로 확인됨

2019년 6월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 140110
  • 14-C-0110

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

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