HLA-A*01 陽性の転移性がん患者に対する MAGE-A3 を標的とした T 細胞受容体免疫療法
2019年6月4日 更新者：Steven Rosenberg, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
リンパ球枯渇コンディショニングとそれに続く抗 MAGE-A3 HLA-A*01 制限 TCR 遺伝子操作リンパ球およびアルデスロイキンの注入を使用した、MAGE-A3 を発現する転移性がんの治療に関する第 I-II 相研究
バックグラウンド：
国立がん研究所（NCI）外科部門は、患者から白血球を採取し、研究室で大量に増殖させ、これらの特定の細胞をある種のウイルス（レトロウイルス）で遺伝子改変する、がん患者を治療するための実験的治療法を開発した。 ）腫瘍細胞のみを攻撃し、その後細胞を患者に戻します。 このタイプの治療法は遺伝子導入と呼ばれます。 このプロトコルでは、レトロ ウイルスに抗 MAGE-A3 の遺伝子が組み込まれたレトロ ウイルスで患者の白血球を改変します。
目的：
この研究の目的は、注入するこれらの細胞の安全な数を決定し、これらの特定の腫瘍と戦う細胞 (抗 MAGE A3 細胞) が腫瘍を縮小させるかどうかを確認し、治療が安全であることを確認することです。
資格:
- MAGE-A3 分子を発現する癌を患っている 18 ～ 66 歳の成人。
デザイン：
- 精密検査段階: 患者は国立衛生研究所 (NIH) 臨床センターの外来患者として診察され、必要に応じて病歴検査、身体検査、スキャン、X 線検査、臨床検査、その他の検査を受けます。
- 白血球除去療法: 患者が研究の要件をすべて満たしている場合、抗 MAGE-A3 細胞を作成するための白血球を取得するために白血球除去療法を受けます。 {白血球除去は一般的な処置であり、患者から白血球のみを除去します。}
- 治療: 細胞が成長したら、患者は入院して条件付け化学療法、抗 MAGE-A3 細胞およびアルデスロイキンを受けます。 治療のため約4週間入院する予定だ。
フォローアップ: 患者は身体検査、副作用の確認、臨床検査、およびスキャンのために最初の 1 年間は約 1 ～ 3 か月ごとにクリニックに戻り、その後は腫瘍が縮小している限り 6 か月から 1 年ごとに来院します。 。 フォローアップ訪問には最大 2 日かかります。
調査の概要
状態
終了しました
詳細な説明
バックグラウンド：
- 我々は、HLA-A "A" 血清型グループ (HLA-A 01) 限定 MAGE-A3 腫瘍抗原内のヒト白血球抗原血清型を認識する T 細胞受容体 (TCR) のα鎖とβ鎖の両方を含む単一のレトロウイルス ベクターを構築しました。 、この TCR の遺伝伝達を高効率で仲介するために使用できます。
- HLA-A A 血清型グループ内のヒト白血球抗原血清型 (HLA-A 01) および MAGE-A3 二重陽性腫瘍との共培養では、抗 MAGE-A3-A 01 拘束性 (抗 MAGE-A3-01) TCR形質導入された T 細胞は、高い特異性で大量のインターフェロン (IFN) - >= を分泌しました。
目的:
主な目的:
- 骨髄破壊的ではないがリンパ球を除去する準備レジメン後の患者に対する、抗 MAGE-A3 HLA-A 01 拘束性 TCR (MAGE-A3-01) TCR およびアルデスロイキンで形質導入された自己 T 細胞の安全な投与量を決定します。
- このアプローチが MAGE-A3 を発現する転移性がん患者において客観的な腫瘍退縮をもたらすかどうかを判断します。
- この治療計画の毒性プロファイルを決定します。
資格:
HLA-A 01 陽性で 18 歳以上の患者は、
- 腫瘍が MAGE-A3 抗原を発現する転移性がん
- 過去に転移性疾患に対する少なくとも1回の第一選択治療を受け、その後治療が奏効しなかった、または再発したことがある
患者には次のような症状がない可能性があります。
- 高用量のアルデスロイキン投与の禁忌。
デザイン：
- 白血球除去法によって得られた末梢血単核細胞 (PBMC) は、抗 MAGE-A3 HLA-A 01 拘束性 TCR をコードするレトロウイルス ベクター上清で形質導入されます。
- 研究は第I相の用量漸増から始まる。 最大耐用量（MTD）の細胞用量が決定された後、患者は試験の第 1 相部分で確立された MTD で試験の第 2 相部分に登録されます。 第 II 相部分では、患者は 2 つのコホートに分けられます。コホート 2a には転移性黒色腫患者が含まれます。コホート 2b には、腎臓がんおよび他の種類の転移性がんの患者が含まれます。
- 患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的だがリンパ球枯渇の準備レジメンを受け、その後、体外腫瘍反応性TCR遺伝子導入PBMCとアルデスロイキンの静脈内（IV）点滴が行われます。
- 患者は、研究外の基準が満たされるまで、1～6か月ごとに腫瘍反応の完全な評価を受けます。
- 第 2 相部分で評価される 2 つの層のそれぞれについて、最初に 21 人の評価可能な患者が登録される第 II 相最適設計を使用して研究が実施されます。 試験のこれら 2 つの部門のそれぞれについて、21 人の患者のうち 0 人または 1 人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 2 人以上が臨床反応を示した場合、見当金は加算されます。合計 41 人の評価可能な患者がその層に登録されるまで続けます。
- 両方の層の目的は、治療レジメンが 20% の部分奏効 (PR) + 完全奏効を優先して 5% (p0=0.05) を除外できる臨床奏効率と関連付けられるかどうかを判断することです。 (CR) 率 (p1=0.20)。
- 用量漸増フェーズと両方のフェーズ II コホートを完了するには、合計で最大 20+82=102 人の患者が必要になる可能性があります (20 + 2 層、それぞれ最大 41 人)。 MTD に登録された最大 6 人の患者は、奏効が評価可能であり、試験の第 II 相部分への登録に完全に適格である場合、適切な第 II 相階層での計上にカウントされます。 月あたり約 4 ～ 5 人の患者がこの治験に登録できるとすると、必要な最大患者数を獲得するには約 2 ～ 3 年かかる可能性があります。
研究の種類
介入
入学 (実際)
3
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～70年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 以下の方法のいずれかによって評価される、MAGE-A3 を発現する転移性または局所進行性の難治性/再発がん: 腫瘍組織に対する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) 106 グリセルアルデヒド 3-リン酸デヒドロゲナーゼあたり 30,000 コピーの MAGE-A3 として定義される(GAPDH) コピー、または切除組織の免疫組織化学によって、腫瘍細胞の 10% 以上が MAGE-A3 に対して 2～3+ であるか、または MAGE-A3 と反応する血清抗体として定義されます。 転移性がんの診断は、国立がん研究所（NCI）の病理学研究所によって確認されます。
- 患者は、その疾患に対して有効であることがわかっている場合には、その疾患に対して以前に第一選択の標準療法（または有効なサルベージ化学療法レジメン）を受けていて、反応しなかった（進行性の疾患）か再発したことが必要です。
- 患者は、HLA-A A 血清型グループ (HLA-A*01) 内のヒト白血球抗原血清型が陽性である必要があります。
- 18歳以上70歳以下。
- 被験者の理解能力とインフォームド・コンセント文書に署名する意欲
- 永続的な委任状に署名する意思がある
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) の臨床パフォーマンス ステータス 0 または 1
- 性別を問わず、患者はこの研究への登録時から治療後最大 4 か月間、積極的に避妊を実施する必要があります。
血清学:
- ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、完全な免疫システムに依存しています。 HIV 血清陽性の患者は免疫能力が低下している可能性があるため、実験的治療に対する反応が鈍くなり、その毒性により影響を受けやすくなります。)
- B 型肝炎抗原の血清陰性、C 型肝炎抗体の血清陰性。 C 型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者は RT-PCR による抗原の存在の検査を受け、C 型肝炎ウイルス リボ核酸 (HCV RNA) が陰性でなければなりません。
- 治療が胎児に及ぼす危険な影響の可能性があるため、妊娠の可能性のある女性は妊娠検査で陰性でなければなりません。
血液学
- フィルグラスチムのサポートなしで好中球の絶対数が 1000/mm^3 を超える
- 白血球 (WBC) 3000/mm^3 以上
- 血小板数が100,000/mm^3以上
- ヘモグロビン > 8.0 g/dl
化学：
- 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常値の上限の2.5倍以下である
- 血清クレアチニンが1.6 mg/dl以下
- 総ビリルビンが 1.5 mg/dl 以下。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dl 未満でなければならないギルバート症候群の患者は除きます。
- 患者が準備レジメンを受ける時点で、以前の全身療法から 4 週間以上が経過していなければならず、患者の毒性はグレード 1 以下に回復していなければなりません (脱毛症や白斑などの毒性を除く)。 患者は以前の治療後に病気が進行している必要があります。 注：以前にイピリムマブの投与を受けており、胃腸（GI）毒性が証明されている患者は、通常の結腸生検を伴う通常の結腸内視鏡検査を受けなければなりません
- 被験者はプロトコル 03-C-0277 に同時登録する必要があります。
注：以前にイピリムマブの投与を受けており、胃腸（GI）毒性が証明されている患者は、通常の結腸生検を伴う通常の結腸内視鏡検査を受けなければなりません。
除外基準:
- 胎児または乳児に対する治療の危険な影響の可能性があるため、妊娠または授乳中の妊娠の可能性のある女性。
- 活動性の全身感染症（例：抗感染症治療が必要）、凝固障害、またはその他の活動性の主要な医学的疾患。
- あらゆる形態の原発性免疫不全症（重度複合免疫不全症など）。
- 日和見感染症の同時発生 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫系に依存しています。 免疫能力が低下した患者は、実験的治療に対する反応が鈍くなり、その毒性に対してより敏感になる可能性があります。
- 同時の全身ステロイド療法。
- -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏症反応の病歴。
- 冠動脈血行再建または虚血症状を含む心臓イベントの病歴。
45%以下の左心室駆出率（LVEF）が記録されている。次のような患者には検査が必要です。
- 65歳以上の年齢
- -心房細動、心室頻拍、第2度または第3度の心臓ブロックを含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な心房および/または心室不整脈、または虚血性心疾患の病歴がある、または胸痛。
- 中枢神経系（CNS）転移または症候性CNS関与（脳神経障害または腫瘤病変を含む）を有する患者。
- 潜在的な感染源が潜んでいる可能性のある病変を呈している患者。
努力呼気量 1 (FEV1) が予測値の 60% 以下であることを記録した以下の患者を対象に検査。
- 長期にわたる喫煙歴（過去 2 年間で年間 20 箱の喫煙）。
- 呼吸機能障害の症状
- 他の治験薬の投与を受けている患者。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：フェーズ 1 - 用量漸増/漸減
シクロホスファミドおよびフルダラビン + MAGE-A3-A1 形質導入末梢血リンパ球 (PBL) + 高用量アルデスロイキンによる非骨髄破壊的リンパ球除去準備レジメン
|
アルデスカウキン 720,000 IU/kg (総体重に基づく) を、細胞注入後 24 時間以内に開始し、8 時間 (+/- 1 時間) ごとに 15 分間かけて最大 5 日間継続します (最大 15 回投与)。
他の名前：
-7 から -3 日目: フルダラビン 25 mg/m^2/日の静脈内ピギーバック (IVPB) を毎日 30 分かけて 5 日間投与。
他の名前：
-7および-6日目: シクロホスファミド60 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×250 ml水中デキストロース5%溶液(D5W)を静脈内(IV)投与。
他の名前：
0日目: MAGE-A3-A1形質導入末梢血リンパ球(PBL)が患者ケアユニットで20～30分かけて静脈内注入されます。
|
|
実験的：フェーズ II - 最大耐用量
シクロホスファミドおよびフルダラビン + MAGE-A3-A1 形質導入末梢血リンパ球 (PBL) + 高用量アルデスロイキンによる非骨髄破壊的リンパ球除去準備レジメン
|
アルデスカウキン 720,000 IU/kg (総体重に基づく) を、細胞注入後 24 時間以内に開始し、8 時間 (+/- 1 時間) ごとに 15 分間かけて最大 5 日間継続します (最大 15 回投与)。
他の名前：
-7 から -3 日目: フルダラビン 25 mg/m^2/日の静脈内ピギーバック (IVPB) を毎日 30 分かけて 5 日間投与。
他の名前：
-7および-6日目: シクロホスファミド60 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×250 ml水中デキストロース5%溶液(D5W)を静脈内(IV)投与。
他の名前：
0日目: MAGE-A3-A1形質導入末梢血リンパ球(PBL)が患者ケアユニットで20～30分かけて静脈内注入されます。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
最大許容細胞線量 (MTD)
時間枠：研究細胞注入後30日以内、次に高い用量レベルに移行する前
|
患者 6 人中 1 人以下が用量制限毒性 (DLT) を経験した最高用量、またはどの用量レベルでも DLT が観察されない場合は研究された最高用量レベル。
DLT は次のように定義されます: 研究細胞注入に関連するグレード 3 ～ 5 のアレルギー反応。
グレード 3 以上の自己免疫反応。
グレード3以上の臓器毒性（心臓、皮膚、胃腸、肝臓、肺、腎臓/泌尿生殖器、神経系）が存在しない、または根底にある悪性腫瘍に起因し、研究細胞注入後30日以内に発生し、72時間以内に解消しない。 。
-研究細胞注入後8週間以内の治療に関連した死亡。
|
研究細胞注入後30日以内、次に高い用量レベルに移行する前
|
|
客観的腫瘍退縮を示す患者の数
時間枠：細胞注入後 6 週間および 12 週間、最長 2 年間
|
客観的腫瘍退縮は、固形腫瘍における奏効評価基準 (RECIST) v1.0 に従って、完全奏効または部分奏効を示した参加者の数として定義されます。
完全な反応とは、すべての標的病変が消失することです。
部分奏効とは、ベースライン合計 LD を基準として、標的病変の最長直径 (LD) の合計が少なくとも 30% 減少することです。
|
細胞注入後 6 週間および 12 週間、最長 2 年間
|
|
T細胞受容体（TCR）遺伝子改変細胞に関連する治療関連の有害事象の数
時間枠：治療同意書に署名してから治療終了まで、約 30 日
|
グレード 3 以上のすべての有害事象の合計と、研究に関連する可能性がある、おそらく、または確実にその頻度。
有害事象は、有害事象共通用語基準 (CTCAE) v.4.0 によって評価されました。
グレード 3 は重度または医学的に重大ですが、直ちに生命を脅かすものではありません。入院または入院の延長が必要な場合。無効にする。日常生活のセルフケア活動 (ADL) を制限する。
グレード 4 は生命を脅かす結果です。緊急介入が必要とされる。
グレード5は有害事象に関連した死亡です。
|
治療同意書に署名してから治療終了まで、約 30 日
|
|
重篤な有害事象および非重篤な有害事象のある参加者の数
時間枠：研究終了日までに治療同意書に署名した日、抗 MAGE-A3 A1 TCR PBL 1x10^9 細胞 + インターロイキン 2 (IL-2) 群/グループの場合は約 53 日、抗 MAGE の場合は 1 年 4 か月-A3 A1 TCR PBL 1x10^8 細胞 + インターロイキン 2 (IL-2) アーム/グループ。
|
以下は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v4.0) によって評価された重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数です。
非重篤な有害事象とは、医学的に好ましくない出来事のことです。
重篤な有害事象とは、死亡、生命を脅かす薬物有害事象、入院、通常の生活機能の遂行能力の障害、先天異常/先天性欠損症、または患者や患者を危険にさらす重要な医学的事象を引き起こす有害事象または有害反応の疑いを指します。前述の結果のいずれかを防ぐために、医学的または外科的介入が必要になる場合があります。
|
研究終了日までに治療同意書に署名した日、抗 MAGE-A3 A1 TCR PBL 1x10^9 細胞 + インターロイキン 2 (IL-2) 群/グループの場合は約 53 日、抗 MAGE の場合は 1 年 4 か月-A3 A1 TCR PBL 1x10^8 細胞 + インターロイキン 2 (IL-2) アーム/グループ。
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
T 細胞受容体 (TCR) 細胞の生体内生存
時間枠：研究細胞注入後最長3年
|
注入された細胞に由来する遺伝子操作されたリンパ球の生体内生存率は、四量体分析および T 細胞受容体 (TCR) の染色によって分析されます。
四量体分析は、末梢血の % によって測定されます。
|
研究細胞注入後最長3年
|
|
用量制限毒性（DLT）を有する参加者の数
時間枠：研究細胞注入後30日以内
|
DLT は次のように定義されます: 研究細胞注入に関連するグレード 3 ～ 5 のアレルギー反応。
グレード 3 以上の自己免疫反応。
グレード3以上の臓器毒性（心臓、皮膚、胃腸、肝臓、肺、腎臓/泌尿生殖器、神経系）が存在しない、または根底にある悪性腫瘍に起因し、研究細胞注入後30日以内に発生し、72時間以内に解消しない。 。
-研究細胞注入後8週間以内の治療に関連した死亡。
|
研究細胞注入後30日以内
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Morgan RA, Dudley ME, Yu YY, Zheng Z, Robbins PF, Theoret MR, Wunderlich JR, Hughes MS, Restifo NP, Rosenberg SA. High efficiency TCR gene transfer into primary human lymphocytes affords avid recognition of melanoma tumor antigen glycoprotein 100 and does not alter the recognition of autologous melanoma antigens. J Immunol. 2003 Sep 15;171(6):3287-95. doi: 10.4049/jimmunol.171.6.3287.
- Johnson LA, Morgan RA, Dudley ME, Cassard L, Yang JC, Hughes MS, Kammula US, Royal RE, Sherry RM, Wunderlich JR, Lee CC, Restifo NP, Schwarz SL, Cogdill AP, Bishop RJ, Kim H, Brewer CC, Rudy SF, VanWaes C, Davis JL, Mathur A, Ripley RT, Nathan DA, Laurencot CM, Rosenberg SA. Gene therapy with human and mouse T-cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen. Blood. 2009 Jul 16;114(3):535-46. doi: 10.1182/blood-2009-03-211714. Epub 2009 May 18.
- Robbins PF, Morgan RA, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Dudley ME, Wunderlich JR, Nahvi AV, Helman LJ, Mackall CL, Kammula US, Hughes MS, Restifo NP, Raffeld M, Lee CC, Levy CL, Li YF, El-Gamil M, Schwarz SL, Laurencot C, Rosenberg SA. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J Clin Oncol. 2011 Mar 1;29(7):917-24. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2537. Epub 2011 Jan 31.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2014年7月3日
一次修了 (実際)
2018年9月10日
研究の完了 (実際)
2018年9月10日
試験登録日
最初に提出
2014年5月31日
QC基準を満たした最初の提出物
2014年5月31日
最初の投稿 (見積もり)
2014年6月3日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年6月17日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年6月4日
最終確認日
2019年6月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 病理学的プロセス
- 組織型別の新生物
- 新生物
- 泌尿器科の新生物
- 泌尿生殖器腫瘍
- 部位別新生物
- 腎臓病
- 泌尿器疾患
- 神経外胚葉性腫瘍
- 新生物、生殖細胞および胚
- 新生物、神経組織
- 腫瘍性プロセス
- 神経内分泌腫瘍
- 母斑とメラノーマ
- 腎腫瘍
- 新生物転移
- メラノーマ
- 薬の生理作用
- 薬理作用の分子機構
- 抗感染剤
- 末梢神経系エージェント
- 抗ウイルス剤
- 抗HIV薬
- 抗レトロウイルス剤
- 鎮痛剤
- 感覚系エージェント
- 鎮痛剤、非麻薬性
- 抗リウマチ剤
- 抗悪性腫瘍薬
- 免疫抑制剤
- 免疫学的要因
- 抗悪性腫瘍薬、アルキル化
- アルキル化剤
- 骨髄破壊的アゴニスト
- アルデスロイキン
- シクロホスファミド
- フルダラビン
- インターロイキン-2
その他の研究ID番号
- 140110
- 14-C-0110
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
アルデスロイキンの臨床試験
-
Carman GiacomantonioNova Scotia Health Authority引きこもった
-
Groupe Francophone des MyelodysplasiesEpiCept Corporation引きこもった