Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия Т-клеточного рецептора, нацеленная на MAGE-A3, у пациентов с метастатическим раком, которые являются HLA-A * 01 положительными

4 июня 2019 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы I-II лечения метастатического рака, который экспрессирует MAGE-A3, с использованием лимфоистощающего кондиционирования с последующей инфузией анти-MAGE-A3 HLA-A * 01 ограниченных лимфоцитов, сконструированных с помощью TCR-гена, и алдеслейкина.

Фон:

Отделение хирургии Национального института рака (NCI) разработало экспериментальную терапию для лечения пациентов с раком, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в больших количествах, генетическую модификацию этих специфических клеток с помощью типа вируса (ретровируса). ), чтобы атаковать только опухолевые клетки, а затем вернуть клетки пациенту. Этот тип терапии называется переносом генов. В этом протоколе мы модифицируем лейкоциты пациентов с помощью ретровируса, который имеет ген анти-MAGE-A3, встроенный в ретровирус.

Цель:

Целью этого исследования является определение безопасного количества этих клеток для инфузии и проверка того, вызывают ли эти конкретные клетки, борющиеся с опухолью (клетки анти-MAGE A3), уменьшение размеров опухоли, а также уверенность в том, что лечение безопасно.

Право на участие:

- Взрослые в возрасте 18-66 лет с раком, экспрессирующим молекулу MAGE-A3.

Дизайн:

  • Стадия работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH) и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.
  • Лейкаферез: если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергнуты лейкаферезу, чтобы получить лейкоциты для производства клеток против MAGE-A3. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}
  • Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, анти-MAGE-A3-клеток и альдеслейкина. Они пробудут в больнице около 4 недель для лечения.

Последующее наблюдение: пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования примерно каждые 1-3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев до 1 года, пока их опухоли уменьшаются. . Повторные визиты занимают до 2 дней.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, который содержит как альфа-, так и бета-цепи Т-клеточного рецептора (TCR), который распознает серотип лейкоцитарного антигена человека в группе серотипа HLA-A «A» (HLA-A 01), рестриктированный опухолевой антиген MAGE-A3. , который может быть использован для обеспечения генетического переноса этого TCR с высокой эффективностью.
  • В совместных культурах с серотипом лейкоцитарного антигена человека в группе серотипа HLA-A A (HLA-A 01) и опухолях с двойной положительной реакцией на MAGE-A3 рестриктированный анти-MAGE-A3-A 01 (анти-MAGE-A3-01) TCR трансдуцированные Т-клетки секретировали значительные количества интерферона (IFN)- >= с высокой специфичностью.

Цели:

Основные цели:

  • Определите безопасную дозу введения аутологичных Т-клеток, трансдуцированных анти-MAGE-A3 HLA-A 01-рестриктированным TCR (MAGE-A3-01) TCR и альдеслейкином, пациентам после немиелоаблативного, но лимфоидного подготовительного режима.
  • Определите, приведет ли этот подход к объективной регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком, экспрессирующим MAGE-A3.
  • Определите профиль токсичности этой схемы лечения.

Право на участие:

Пациенты с положительным HLA-A 01 в возрасте 18 лет и старше должны

  • Метастатический рак, опухоли которого экспрессируют антиген MAGE-A3.
  • Ранее получали и не реагировали на лечение или рецидивировали после как минимум одного лечения первой линии по поводу метастатического заболевания.

У пациентов может отсутствовать:

- Противопоказания для введения высоких доз альдеслейкина.

Дизайн:

  • Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), полученные с помощью лейкафереза, трансдуцируют супернатантом ретровирусного вектора, кодирующим анти-MAGE-A3 HLA-A 01-рестриктированный TCR.
  • Исследование начнется с повышения дозы в фазе I. После определения максимально переносимой дозы (MTD) дозы клеток пациенты будут включены в фазу II исследования при MTD, установленном во время фазы I исследования. В части фазы II пациенты будут разделены на две когорты: когорта 2а будет включать пациентов с метастатической меланомой; когорта 2b будет включать пациентов с раком почки и другими типами метастатического рака.
  • Пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты подготовительную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием ex vivo реагирующих с опухолью РВМС, трансдуцированных геном TCR, плюс внутривенное (в/в) введение альдеслейкина.
  • Пациенты будут подвергаться полной оценке ответа опухоли каждые 1-6 месяцев до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
  • Для каждой из двух групп, оцениваемых в рамках фазы 2, исследование будет проводиться с использованием оптимального плана фазы II, в который первоначально будет включен 21 пациент, поддающийся оценке. Для каждой из этих двух групп исследования, если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не включаются, но если у 2 или более из первых 21 пациентов, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то начисление будет продолжать до тех пор, пока в этой страте не будет зачислен в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент.
  • Для обоих слоев цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли схема лечения быть связана с частотой клинического ответа, которая может исключить 5% (p0 = 0,05) в пользу режимов 20% частичный ответ (PR) + полный ответ. (CR) показатель (p1=0,20).
  • Для завершения фазы повышения дозы и обеих когорт фазы II может потребоваться в общей сложности до 20+82=102 пациентов (20 + 2 группы, максимум 41 пациент). До 6 пациентов, зарегистрированных в MTD, будут учитываться при включении в соответствующие слои фазы II, если они поддаются оценке на предмет ответа и если они будут полностью соответствовать требованиям для включения в часть фазы II исследования. При условии, что около 4-5 пациентов в месяц смогут быть включены в это исследование, может потребоваться примерно 2-3 года для набора максимального количества требуемых пациентов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

3

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

    1. Метастатический или местно-распространенный рефрактерный/рецидивирующий рак, экспрессирующий MAGE-A3, по оценке одного из следующих методов: полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) на опухолевой ткани, определенная как 30 000 копий MAGE-A3 на 106 глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. (GAPDH) копий, или с помощью иммуногистохимии резецированной ткани, определяемой как 10% или более опухолевых клеток, имеющих 2-3+ для MAGE-A3, или сывороточные антитела, реагирующие с MAGE-A3. Диагноз метастатического рака будет подтвержден Лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
    2. Пациенты должны ранее получать стандартную терапию первой линии (или эффективные режимы химиотерапии спасения) для своего заболевания, если известно, что они эффективны для этого заболевания, и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив.
    3. Пациенты должны иметь положительный серотип человеческого лейкоцитарного антигена в группе серотипа HLA-A A (HLA-A*01).
    4. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 70 лет.
    5. Способность субъекта понимать и готовность подписать документ об информированном согласии
    6. Готов подписать доверенность на длительный срок
    7. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
    8. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.

    9. Серология:

      • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
      • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и иметь отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС).
    10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

    11. Гематология

      • Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм^3 без поддержки филграстимом
      • Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм^3
      • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3
      • Гемоглобин > 8,0 г/дл

    12. Химия:

      • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ниже или равен верхней границе нормы в 2,5 раза.
      • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
      • Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
    13. С момента любой предшествующей системной терапии на момент получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна быть снижена до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго). Пациенты должны иметь прогрессирование заболевания после предшествующего лечения. Примечание: пациенты, которые ранее получали ипилимумаб и у которых задокументирована токсичность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), должны пройти обычную колоноскопию с нормальными биоптатами толстой кишки.
    14. Субъекты должны быть зарегистрированы совместно в протоколе 03-C-0277.

Примечание. Пациентам, которые ранее получали ипилимумаб и у которых задокументирована токсичность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), должна быть проведена нормальная колоноскопия с нормальными биоптатами толстой кишки.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
  2. Активные системные инфекции (например, требующие противоинфекционного лечения), нарушения свертывания крови или любые другие активные серьезные медицинские заболевания.
  3. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  4. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  5. Сопутствующая системная стероидная терапия.
  6. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
  7. История любых сердечных событий, включая коронарную реваскуляризацию или симптомы ишемии.

  8. Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее или равна 45%; тестирование требуется у пациентов, которые:

    • Возраст больше или равен 65 годам
    • Клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени или ишемическую болезнь сердца в анамнезе, или боль в груди.
  9. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или симптоматическими поражениями ЦНС (включая краниальные невропатии или объемные поражения).
  10. Пациенты с поражениями, которые могут содержать скрытый инфекционный источник.

  11. Документально подтвержденный объем форсированного выдоха 1 (ОФВ1) меньше или равен 60 % от прогнозируемого у пациентов с:

    • Длительный анамнез курения сигарет (20 пк/год курения в течение последних 2 лет).
    • Симптомы дыхательной недостаточности
  12. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза 1 - Повышение/снижение дозы
Немиелоаблативная лимфодеплетирующая подготовительная схема циклофосфамида и флударабина + MAGE-A3-A1 трансдуцированные лимфоциты периферической крови (PBL) + высокие дозы альдеслейкина
Лекарство: Альдеслейкин
Альдескеукин 720 000 МЕ/кг (в расчете на общую массу тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Интерлейкин-2
Лекарство: Флударабин
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м^2/день внутривенно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (IV) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан
Биологический: Серотип человеческого лейкоцитарного антигена анти-MAGE-A3 в группе серотипа HLA-A A (HLA-A* 01)-рестриктированный T-клеточный рецептор (TCR)
День 0: трансдуцированные MAGE-A3-A1 лимфоциты периферической крови (PBL) будут внутривенно вливаться в отделение ухода за пациентами в течение 20-30 минут.
Экспериментальный: Фаза II - максимально переносимая доза
Немиелоаблативная лимфодеплетирующая подготовительная схема циклофосфамида и флударабина + MAGE-A3-A1 трансдуцированные лимфоциты периферической крови (PBL) + высокие дозы альдеслейкина
Лекарство: Альдеслейкин
Альдескеукин 720 000 МЕ/кг (в расчете на общую массу тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Интерлейкин-2
Лекарство: Флударабин
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м^2/день внутривенно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (IV) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан
Биологический: Серотип человеческого лейкоцитарного антигена анти-MAGE-A3 в группе серотипа HLA-A A (HLA-A* 01)-рестриктированный T-клеточный рецептор (TCR)
День 0: трансдуцированные MAGE-A3-A1 лимфоциты периферической крови (PBL) будут внутривенно вливаться в отделение ухода за пациентами в течение 20-30 минут.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая клеточная доза (MTD)
Временное ограничение: В течение 30 дней после внутривенной инфузии исследуемых клеток, до перехода к следующему более высокому уровню дозы
Самая высокая доза, при которой менее или равная 1 из 6 пациентов испытала токсичность, ограничивающую дозу (DLT), или самый высокий изучаемый уровень дозы, если DLT не наблюдается ни при одном из уровней доз. DLT определяется следующим образом: аллергические реакции 3-5 степени, связанные с инфузией исследуемых клеток. Аутоиммунные реакции 3 степени и выше. Органотоксичность 3 степени и выше (сердечная, дерматологическая, желудочно-кишечная, печеночная, легочная, почечная/мочеполовая или неврологическая), ранее не существовавшая или обусловленная основным злокачественным новообразованием, возникающая в течение 30 дней после инфузии исследуемых клеток и не исчезающая в течение 72 часов. . Смерть, связанная с лечением, в течение 8 недель после инфузии исследуемых клеток.
В течение 30 дней после внутривенной инфузии исследуемых клеток, до перехода к следующему более высокому уровню дозы
Количество пациентов с объективной регрессией опухоли
Временное ограничение: Через 6 и 12 недель после инфузии клеток до 2 лет
Объективная регрессия опухоли определяется как количество участников с полным или частичным ответом в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.0. Полный ответ – исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ представляет собой уменьшение как минимум на 30% суммы наибольшего диаметра (LD) очагов-мишеней, принимая за основу исходную сумму LD.
Через 6 и 12 недель после инфузии клеток до 2 лет
Количество связанных с лечением нежелательных явлений, связанных с генно-инженерными клетками Т-клеточного рецептора (TCR)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания лечения, примерно 30 дней
Совокупность всех нежелательных явлений ≥3 степени и их частота, возможно, вероятно или определенно связанная с исследованием. Нежелательные явления оценивались в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v.4.0. Степень 3 является тяжелой или значимой с медицинской точки зрения, но не представляет непосредственной угрозы для жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; отключение; ограничение деятельности по уходу за собой в повседневной жизни (ADL). 4 степень – опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство. 5 степень — смерть, связанная с нежелательным явлением.
Дата подписания согласия на лечение до окончания лечения, примерно 30 дней
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, примерно 53 дня для группы/группы анти-MAGE-A3 A1 TCR PBL 1x10^9 + интерлейкин-2 (ИЛ-2) и 1 год и 4 месяца для анти-MAGE -A3 A1 TCR PBL 1x10^8 клеток + интерлейкин-2 (IL-2) Группа/группа.
Здесь представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента или может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, примерно 53 дня для группы/группы анти-MAGE-A3 A1 TCR PBL 1x10^9 + интерлейкин-2 (ИЛ-2) и 1 год и 4 месяца для анти-MAGE -A3 A1 TCR PBL 1x10^8 клеток + интерлейкин-2 (IL-2) Группа/группа.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживание клеток Т-клеточного рецептора (TCR) in vivo
Временное ограничение: До 3 лет после инфузии исследуемых клеток
Выживаемость генно-инженерных лимфоцитов, полученных из инфузированных клеток, in vivo будет анализироваться с помощью анализа тетрамеров и окрашивания Т-клеточного рецептора (TCR). Тетрамерный анализ измеряется в % периферической крови.
До 3 лет после инфузии исследуемых клеток
Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)
Временное ограничение: В течение 30 дней после исследования инфузия клеток
DLT определяется следующим образом: аллергические реакции 3-5 степени, связанные с инфузией исследуемых клеток. Аутоиммунные реакции 3 степени и выше. Органотоксичность 3 степени и выше (сердечная, дерматологическая, желудочно-кишечная, печеночная, легочная, почечная/мочеполовая или неврологическая), ранее не существовавшая или обусловленная основным злокачественным новообразованием, возникающая в течение 30 дней после инфузии исследуемых клеток и не исчезающая в течение 72 часов. . Смерть, связанная с лечением, в течение 8 недель после инфузии исследуемых клеток.
В течение 30 дней после исследования инфузия клеток

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 июля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

10 сентября 2018 г.

Завершение исследования (Действительный)

10 сентября 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

31 мая 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

31 мая 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

3 июня 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

17 июня 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

4 июня 2019 г.

Последняя проверка

1 июня 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 140110
  • 14-C-0110

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться