결핵성 수막염 치료를 위한 고용량 리팜피신: 용량 찾기 연구 (ReDEFINe)
성인 결핵성 뇌수막염 치료를 위한 표준 용량과 리팜피신 고용량 2개를 비교하는 무작위 이중 맹검 2b상 임상 시험
결핵성 수막염(TBM)은 사망률이 높은 결핵 감염의 가장 심각한 형태입니다. 현재 치료 요법은 임상 시험을 기반으로 하지 않습니다. 리팜피신은 TBM의 핵심 약물이지만 뇌로의 침투가 제한되어 더 높은 용량이 더 효과적일 수 있음을 시사합니다.
다기관 3상 시험을 수행하기 전에 TBM에 대한 리팜피신의 적절한 용량과 관련하여 관련성이 높고 뛰어난 몇 가지 질문이 있습니다. 이것들은:
- 이전 2a상 무작위 임상 시험(이 제안된 연구와 동일한 설정에서 수행됨)은 TBM에 대한 고용량의 정맥 리팜피신(600mg, 약 13mg/mg)이 안전하고 성인의 생존 이점과 관련이 있음을 시사합니다. 주어진 i.v. 리팜피신은 쉽게 구할 수 없으므로 동등한 고용량의 리팜피신 경구 투여량을 사용하여 확인해야 합니다.
- 600 mg i.v.를 비교하는 지속 시험의 최근 약동학 분석. 리팜피신 750mg 및 900mg 경구용 리팜피신은 더 높은 용량이 필요할 수 있음을 시사합니다. 그러나 이것은 조사되지 않았다
- 이전 데이터를 기반으로 후속 3상 무작위 임상 시험을 위해 더 긴 기간의 고용량 리팜피신을 조사할 필요가 있습니다. 연구자의 이전 시험에서의 치료 반응은 최적 기간이 > 14일일 수 있음을 시사합니다.
- 신경학적, 신경방사선학적 및 염증 반응을 포함한 사망률 외에 관련 치료 종점을 탐색할 필요가 있습니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Jawa Barat
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Bandung, Jawa Barat, 인도네시아, 40161
- Hasan Sadikin General Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 15세 이상 남성 또는 여성.
- TBM 및 CSF/혈당 비율 < 0.5의 임상적 의심.
- 현재 감염에 대해 항결핵 화학요법을 받지 않거나 3일 미만.
- 환자 또는 대리인(환자가 무능한 경우)은 연구 참여에 대해 정보에 입각한 동의를 할 의향과 능력이 있습니다.
- 표본 보관을 허용하는 의지.
제외 기준:
다음 중 하나라도 해당되는 경우 환자는 연구에 참가할 수 없습니다.
- 간 기능 장애(ALT > 상한치의 5배); 신장 기능 장애(eGFR < 50ml/min)
- 임신 또는 모유 수유(가임 연령의 모든 여성에 대한 음성 소변 임신 검사).
- 확인된 크립토코쿠스 수막염(LFA) 또는 확인된 세균성 수막염(현미경).
- 발현 시점에 급속한 임상적 악화(예: 패혈증의 징후, 의식 감소 또는 뇌부종의 징후 또는 탈출)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 리팜피신 450mg(표준 용량)
20명의 환자는 30일 동안 1일 1회 리팜피신 450mg 1정과 위약 2정을 투여받게 됩니다. 의식이 없는 피험자는 비위관(NGT)을 통해 경구 약물을 투여받습니다. 1개월간의 치료가 끝난 후, 환자는 리팜피신 450mg 1정을 받게 됩니다. 연구 약물 및 위약과 함께 환자는 6개월 동안 국립 결핵 프로그램 지침에 따라 다른 경구용 결핵 약물(INH, Ethambutol 및 Pyrazinamide) 및 피리독신을 받게 됩니다. 환자는 또한 감소된 용량으로 덱사메타손을 투여받게 됩니다(입원 시 TBM 심각도 등급에 따라 6-8주 후). |
450mg 리팜피신을 투여받는 환자는 추가로 2개의 위약 정제를 투여받는 반면, 900mg 리팜피신을 투여받는 환자는 1개의 위약 정제를 투여받게 됩니다. 1350 mg 리팜피신을 받는 환자는 어떤 위약 정제도 받지 않을 것입니다. 이 배열로 모든 피험자는 3정의 연구 약물을 받게 됩니다. 연구 약물 및 위약과 함께 환자는 6개월 동안 국립 결핵 프로그램 지침에 따라 다른 경구용 결핵 약물(INH, Ethambutol 및 Pyrazinamide) 및 피리독신을 받게 됩니다. 의식이 없는 피험자는 비위관(NGT)을 통해 경구 약물을 투여받게 됩니다.
환자는 덱사메타손을 감소된 용량으로 투여받게 됩니다(입원 시 TBM 중증도 등급에 따라 6-8주 후).
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실험적: 경구 당 리팜피신 900 mg
20명의 환자는 30일 동안 1일 1회 리팜피신 450mg 2정과 위약 1정을 투여받게 됩니다. 의식이 없는 피험자는 비위관(NGT)을 통해 경구 약물을 투여받게 됩니다. 1개월간의 치료가 끝난 후, 환자는 리팜피신 450mg 1정을 받게 됩니다. 연구 약물 및 위약과 함께 환자는 6개월 동안 국립 결핵 프로그램 지침에 따라 다른 경구용 결핵 약물(INH, Ethambutol 및 Pyrazinamide) 및 피리독신을 받게 됩니다. 환자는 또한 감소된 용량으로 덱사메타손을 투여받게 됩니다(입원 시 TBM 심각도 등급에 따라 6-8주 후). |
450mg 리팜피신을 투여받는 환자는 추가로 2개의 위약 정제를 투여받는 반면, 900mg 리팜피신을 투여받는 환자는 1개의 위약 정제를 투여받게 됩니다. 1350 mg 리팜피신을 받는 환자는 어떤 위약 정제도 받지 않을 것입니다. 이 배열로 모든 피험자는 3정의 연구 약물을 받게 됩니다. 연구 약물 및 위약과 함께 환자는 6개월 동안 국립 결핵 프로그램 지침에 따라 다른 경구용 결핵 약물(INH, Ethambutol 및 Pyrazinamide) 및 피리독신을 받게 됩니다. 의식이 없는 피험자는 비위관(NGT)을 통해 경구 약물을 투여받게 됩니다.
환자는 덱사메타손을 감소된 용량으로 투여받게 됩니다(입원 시 TBM 중증도 등급에 따라 6-8주 후).
실험군에 있는 환자는 리팜피신 1정 또는 2정을 추가로 받게 됩니다. 이에 따라 위약 정제가 추가되어 모든 연구 피험자가 팔 섹션에 설명된 대로 리팜피신 3정과 위약을 받게 됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 경구 당 리팜피신 1350 mg
20명의 환자는 30일 동안 1일 1회 리팜피신 450mg 3정과 위약 0정을 투여받게 됩니다. 의식이 없는 피험자는 비위관(NGT)을 통해 경구 약물을 투여받게 됩니다. 1개월간의 치료가 끝난 후, 환자는 리팜피신 450mg 1정을 받게 됩니다. 연구 약물 및 위약과 함께 환자는 6개월 동안 국립 결핵 프로그램 지침에 따라 다른 경구용 결핵 약물(INH, Ethambutol 및 Pyrazinamide) 및 피리독신을 받게 됩니다. 환자는 또한 감소된 용량으로 덱사메타손을 투여받게 됩니다(입원 시 TBM 심각도 등급에 따라 6-8주 후). |
연구 약물 및 위약과 함께 환자는 6개월 동안 국립 결핵 프로그램 지침에 따라 다른 경구용 결핵 약물(INH, Ethambutol 및 Pyrazinamide) 및 피리독신을 받게 됩니다. 의식이 없는 피험자는 비위관(NGT)을 통해 경구 약물을 투여받게 됩니다.
환자는 덱사메타손을 감소된 용량으로 투여받게 됩니다(입원 시 TBM 중증도 등급에 따라 6-8주 후).
실험군에 있는 환자는 리팜피신 1정 또는 2정을 추가로 받게 됩니다. 이에 따라 위약 정제가 추가되어 모든 연구 피험자가 팔 섹션에 설명된 대로 리팜피신 3정과 위약을 받게 됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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혈장 및 뇌척수액(CSF)의 리팜피신 농도
기간: 연구 약물 투여 후 2일(+/- 1)
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혈장 내 리팜피신 농도는 6개의 샘플링 시점(투여 후 h0, 1, 2, 4, 8, 12)에서 집중 약동학 샘플링에 의해 얻은 혈액 샘플로부터 측정됩니다.
CSF 리팜피신 농도는 혈액 샘플링 당일 투여 후 3-6시간에 요추 천자에 의해 취한 CSF 샘플을 사용하여 측정될 것이다.
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연구 약물 투여 후 2일(+/- 1)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인류
기간: 180일
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180일
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정상 상태에서 혈장 및 CSF의 리팜피신 농도
기간: 연구 약물로 치료를 시작한 후 10일(+/- 1)
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혈장 내 리팜피신 농도는 6개의 샘플링 시점(투여 후 h0, 1, 2, 4, 8, 12)에서 집중 약동학 샘플링에 의해 얻은 혈액 샘플로부터 측정됩니다.
CSF 리팜피신 농도는 혈액 샘플링 당일 투여 후 3-6시간에 요추 천자에 의해 취한 CSF 샘플을 사용하여 측정될 것이다.
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연구 약물로 치료를 시작한 후 10일(+/- 1)
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3등급 및 4등급 및 심각한 부작용
기간: 60일 이내
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3일, 7일, 10일, 14일, 30일, 45일 및 60일에 간 기능, 혈액학, 위장 불내성 및 과민성을 측정하여 결정
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60일 이내
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신경학적 반응
기간: 60일 이내
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개선을 모두 보여주는 신경학적 반응(예:
쉼표 해소까지의 시간, 발열 해소까지의 시간) 및 악화(신경학적 결손 발생까지의 시간)를 3일, 7일, 30일 및 60일에 측정하고 기록합니다.
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60일 이내
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신경방사선 반응
기간: 60일
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TBM의 경색 또는 기타 합병증의 발생은 무작위 배정 후 처음 5일 및 60일(+/- 5일) 내에 수행될 뇌 MRI를 수행하고 비교하여 문서화됩니다.
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60일
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혈액 및 CSF 염증 반응의 해결
기간: 7 일
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염증 반응은 0일과 7일에 측정됩니다.
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7 일
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TBM 진단을 위한 GeneXpert의 민감도
기간: 6주 이내
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TBM이 의심되는 환자의 모든 CSF 샘플은 GeneXpert 카트리지와 표준 배양 측정(MODS)에 접종되고 결과가 비교됩니다.
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6주 이내
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
- 중추신경계 질환
- 신경계 질환
- 감염
- 중추신경계 감염
- 세균 감염
- 세균 감염 및 진균증
- 그람 양성 세균 감염
- 방선균 감염
- 마이코박테리움 감염
- 수막염, 세균
- 중추신경계 세균 감염
- 결핵, 중추신경계
- 결핵
- 수막염
- 결핵, 수막
- 약물의 생리적 효과
- 약리작용의 분자기전
- 항감염제
- 자율 작용제
- 말초 신경계 작용제
- 핵산 합성 억제제
- 효소 억제제
- 항염증제
- 항종양제
- 항구토제
- 위장약
- 글루코 코르티코이드
- 호르몬
- 호르몬, 호르몬 대체물 및 호르몬 길항제
- 항종양제, 호르몬
- 항균제
- 나병 치료제
- 시토크롬 P-450 효소 유도제
- 시토크롬 P-450 CYP3A 유도제
- 항결핵제
- 항생제, 항결핵
- 사이토크롬 P-450 CYP2B6 유도제
- 사이토크롬 P-450 CYP2C8 유도제
- 사이토크롬 P-450 CYP2C19 유도제
- 사이토크롬 P-450 CYP2C9 유도제
- 덱사메타손
- 리팜핀
기타 연구 ID 번호
- TB-201406.01
- PGA-2000003601 (기타 식별자: PEER Health)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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