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大剂量利福平治疗结核性脑膜炎:剂量探索研究 (ReDEFINe)

2017年5月31日 更新者:Universitas Padjadjaran

比较标准剂量和两种更高剂量的利福平治疗成人结核性脑膜炎的随机双盲 2b 期临床试验

结核性脑膜炎 (TBM) 是最严重的结核感染形式,死亡率很高。 目前的治疗方案并非基于临床试验。 利福平是 TBM 的关键药物,但它对大脑的渗透有限,表明更高的剂量可能更有效。

在进行多中心 3 期试验之前,有几个与用于 TBM 的利福平合适剂量相关的高度相关且悬而未决的问题。 这些都是:

  1. 先前的 2a 期随机临床试验(在与本拟议研究相同的环境中进行)表明,用于 TBM 的高剂量静脉注射利福平(600 毫克,约 13 毫克/毫克)是安全的,并且与成人的生存获益相关。 鉴于 i.v. 利福平不易获得,这需要使用等效的更高口服剂量的利福平来证实。
  2. 最近一项比较 600 mg i.v. 的持续试验的药代动力学分析 利福平与 750 mg 和 900 mg 口服利福平表明可能需要更高的剂量;但这还没有被检查
  3. 基于这些先前的数据,需要探索更长持续时间的大剂量利福平用于后续的 3 期随机临床试验;研究者先前试验中的治疗反应表明最佳持续时间可能 > 14 天。
  4. 有必要探索除死亡率之外的相关治疗终点,包括神经学、神经放射学和炎症反应。

研究概览

研究类型

介入性

注册 (实际的)

60

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

    • Jawa Barat
      • Bandung、Jawa Barat、印度尼西亚、40161
        • Hasan Sadikin General Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

15年 及以上 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准:

  1. 男女不限,15岁或以上。
  2. 临床怀疑 TBM 和 CSF/血糖比 < 0.5。
  3. 没有或少于 3 天的抗结核化疗用于当前感染。
  4. 患者或代表(如果患者无行为能力)愿意并能够对参与研究给予知情同意。
  5. 愿意储存标本。

排除标准:

如果符合以下任何一项,则患者不得参加研究:

  1. 肝功能障碍(ALT > 5 倍上限);肾功能障碍(eGFR < 50 毫升/分钟)
  2. 怀孕或哺乳(所有育龄女性的尿妊娠试验阴性)。
  3. 确诊为隐球菌性脑膜炎 (LFA),或确诊为细菌性脑膜炎(显微镜检查)。
  4. 出现时临床迅速恶化(例如 败血症的体征、意识减退或脑水肿或脑疝的体征)

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:随机化
  • 介入模型:并行分配
  • 屏蔽:四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器:利福平 450 毫克(标准剂量)

二十名患者将接受 1 片 450 毫克利福平和 2 片安慰剂,每天一次,持续 30 天。

失去知觉的受试者将通过鼻胃管 (NGT) 接受口服药物。

完成一个月的治疗后,患者将接受 1 片 450 毫克利福平。

除了研究药物和安慰剂,患者还将根据国家结核病计划指南接受为期 6 个月的其他口服抗结核药物(INH、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和吡哆醇。

患者还将接受递减剂量的地塞米松(根据入院时 TBM 严重程度等级,在 6-8 周内)

接受 450 mg 利福平的患者将接受额外的 2 片安慰剂药片,而接受 900 mg 利福平的患者将接受 1 片安慰剂药片。

接受 1350 mg 利福平的患者将不会接受任何安慰剂药片。

通过这种安排,每位受试者将收到 3 片研究药物。

除了研究药物和安慰剂,患者还将根据国家结核病计划指南接受为期 6 个月的其他口服抗结核药物(INH、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和吡哆醇。

失去知觉的受试者将通过鼻胃管 (NGT) 接受口服药物

患者将接受递减剂量的地塞米松(根据入院时 TBM 严重程度,在 6-8 周内)
实验性的:每次口服利福平 900 毫克

二十名患者将接受 2 片 450 毫克利福平和 1 片安慰剂,每天一次,持续 30 天。

失去知觉的受试者将通过鼻胃管 (NGT) 接受口服药物

完成一个月的治疗后,患者将接受 1 片 450 毫克利福平。

除了研究药物和安慰剂,患者还将根据国家结核病计划指南接受为期 6 个月的其他口服抗结核药物(INH、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和吡哆醇。

患者还将接受递减剂量的地塞米松(根据入院时 TBM 严重程度等级,在 6-8 周内)

接受 450 mg 利福平的患者将接受额外的 2 片安慰剂药片,而接受 900 mg 利福平的患者将接受 1 片安慰剂药片。

接受 1350 mg 利福平的患者将不会接受任何安慰剂药片。

通过这种安排,每位受试者将收到 3 片研究药物。

除了研究药物和安慰剂,患者还将根据国家结核病计划指南接受为期 6 个月的其他口服抗结核药物(INH、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和吡哆醇。

失去知觉的受试者将通过鼻胃管 (NGT) 接受口服药物

患者将接受递减剂量的地塞米松(根据入院时 TBM 严重程度,在 6-8 周内)

实验组的患者将接受 1 或 2 片额外的利福平片剂。

将相应地添加安慰剂药片,以便每个研究对象都将收到 3 片利福平加安慰剂的药片,如武器部分所述。

其他名称:
  • 利福平 - Kimia Farma
实验性的:每次口服利福平 1350 毫克

二十名患者将接受 3 片 450 毫克利福平和 0 片安慰剂,每天一次,持续 30 天。

失去知觉的受试者将通过鼻胃管 (NGT) 接受口服药物

完成一个月的治疗后,患者将接受 1 片 450 毫克利福平。

除了研究药物和安慰剂,患者还将根据国家结核病计划指南接受为期 6 个月的其他口服抗结核药物(INH、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和吡哆醇。

患者还将接受递减剂量的地塞米松(根据入院时 TBM 严重程度等级,在 6-8 周内)

除了研究药物和安慰剂,患者还将根据国家结核病计划指南接受为期 6 个月的其他口服抗结核药物(INH、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和吡哆醇。

失去知觉的受试者将通过鼻胃管 (NGT) 接受口服药物

患者将接受递减剂量的地塞米松(根据入院时 TBM 严重程度,在 6-8 周内)

实验组的患者将接受 1 或 2 片额外的利福平片剂。

将相应地添加安慰剂药片,以便每个研究对象都将收到 3 片利福平加安慰剂的药片,如武器部分所述。

其他名称:
  • 利福平 - Kimia Farma

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
血浆和脑脊液 (CSF) 中的利福平浓度
大体时间:研究药物给药后第 2 天 (+/- 1)
血浆中的利福平浓度是通过在 6 个采样时间点(给药后 h0、1、2、4、8、12 小时)通过密集药代动力学采样获得的血样测量的。 CSF 利福平浓度将使用在采血的同一天在给药后 3-6 小时通过腰椎穿刺采集的 CSF 样本进行测量。
研究药物给药后第 2 天 (+/- 1)

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
死亡
大体时间:180天
180天
稳态时血浆和 CSF 中的利福平浓度
大体时间:开始使用研究药物治疗后第 10 天(+/- 1)
血浆中的利福平浓度是通过在 6 个采样时间点(给药后 h0、1、2、4、8、12 小时)通过密集药代动力学采样获得的血样测量的。 CSF 利福平浓度将使用在采血的同一天在给药后 3-6 小时通过腰椎穿刺采集的 CSF 样本进行测量。
开始使用研究药物治疗后第 10 天(+/- 1)
3 级和 4 级以及严重不良事件
大体时间:60天内
通过在第 3、7、10、14、30、45 和 60 天测量肝功能、血液学、胃肠道不耐受和超敏反应来确定
60天内
神经反应
大体时间:60天内
表现出改善的神经系统反应(例如 将在第 3、7、30 和 60 天测量和记录逗号消退的时间、发烧消退的时间)和恶化(神经功能缺损发展的时间)。
60天内
神经放射反应
大体时间:60天
TBM 的梗死或其他并发症的发展将通过执行和比较将在随机化后的前 5 天和 60 天(+/- 5 天)内完成的脑 MRI 来记录
60天
解决血液和脑脊液炎症反应
大体时间:7天
将在第 0 天和第 7 天测量炎症反应
7天
GeneXpert 诊断 TBM 的敏感性
大体时间:6周内
来自疑似 TBM 患者的每个 CSF 样本都将接种在 GeneXpert 盒和标准培养措施 (MODS) 中,并将结果进行比较。
6周内

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Rovina Ruslami, M.D., PhD、Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年12月1日

初级完成 (实际的)

2016年11月5日

研究完成 (实际的)

2017年5月5日

研究注册日期

首次提交

2014年6月15日

首先提交符合 QC 标准的

2014年6月20日

首次发布 (估计)

2014年6月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年6月1日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年5月31日

最后验证

2016年12月1日

更多信息

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索,没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求,请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改,我们的网站上也会自动更新.

安慰剂的临床试验

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