Rifampicina em altas doses para o tratamento de meningite tuberculosa: um estudo de determinação de dose (ReDEFINe)
Um ensaio clínico randomizado duplo-cego de fase 2b comparando a dose padrão com duas doses mais altas de rifampicina para o tratamento de adultos com meningite tuberculosa
A meningite tuberculosa (TBM) é a forma mais grave de infecção por tuberculose com alta mortalidade. Os regimes de tratamento atuais não são baseados em ensaios clínicos. A rifampicina é uma droga chave para TBM, mas sua penetração no cérebro é limitada, sugerindo que uma dose mais alta pode ser mais eficaz.
Existem várias questões pendentes altamente relevantes relacionadas à dose apropriada de rifampicina para TBM, antes que um estudo multicêntrico de fase 3 possa ser realizado. Estes são:
- Um ensaio clínico randomizado de fase 2 anterior (realizado no mesmo cenário deste estudo proposto) sugere que altas doses de rifampicina intravenosa (600 mg, cerca de 13 mg/mg) para TBM são seguras e associadas a um benefício de sobrevida em adultos. Dado que i.v. rifampicina não está prontamente disponível, isso precisa ser confirmado usando uma dose oral equivalente mais alta de rifampicina.
- Análise farmacocinética recente de um estudo de continuação comparando 600 mg i.v. rifampicina com 750 mg e 900 mg de rifampicina oral sugere que uma dose ainda maior pode ser necessária; mas isso não foi examinado
- Com base nesses dados anteriores, é necessário explorar uma duração mais longa de rifampicina em altas doses para um ensaio clínico randomizado de fase 3 subsequente; a resposta ao tratamento no estudo anterior dos investigadores sugere que a duração ideal pode ser > 14 dias.
- Existe a necessidade de explorar desfechos de tratamento relevantes além da mortalidade, incluindo resposta neurológica, neurorradiológica e inflamatória.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Jawa Barat
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Bandung, Jawa Barat, Indonésia, 40161
- Hasan Sadikin General Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Masculino ou Feminino, com idade igual ou superior a 15 anos.
- Suspeita clínica de TBM e relação LCR/glicemia < 0,5.
- Nenhum ou menos de 3 dias de quimioterapia antituberculose tomada para a infecção atual.
- O paciente ou representante (se o paciente estiver incapacitado) deseja e pode dar consentimento informado para a participação no estudo.
- Disposição para permitir o armazenamento de espécimes.
Critério de exclusão:
Os pacientes não podem entrar no estudo se algum dos seguintes se aplicar:
- Disfunção hepática (ALT > 5 vezes o limite superior); disfunção renal (TFGe < 50 ml/min)
- Gravidez ou amamentação (teste de gravidez de urina negativo para todas as mulheres em idade reprodutiva).
- Meningite criptocócica confirmada (LFA) ou meningite bacteriana confirmada (microscopia).
- Deterioração clínica rápida no momento da apresentação (p. sinais de sepse, diminuição da consciência ou sinais de edema cerebral ou hérnia)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Rifampicina 450 mg (dose padrão)
Vinte pacientes receberão 1 comprimido de Rifampicina 450 mg e 2 comprimidos de placebo uma vez ao dia por 30 dias. Indivíduos inconscientes receberão drogas orais via sonda nasogástrica (NGT). Após a conclusão do tratamento de um mês, os pacientes receberão 1 comprimido de 450 mg de Rifampicina. Juntamente com o medicamento do estudo e o placebo, os pacientes receberão outros medicamentos orais para tuberculose (INH, etambutol e pirazinamida) e piridoxina, de acordo com as diretrizes do Programa Nacional de TB por 6 meses. Os pacientes também receberão dexametasona em dose decrescente (em 6-8 semanas, de acordo com o grau de gravidade da TBM na admissão) |
Os pacientes que receberam 450 mg de rifampicina receberão 2 comprimidos adicionais de placebo, enquanto aqueles que receberam 900 mg de rifampicina receberão 1 comprimido de placebo. Pacientes recebendo 1350 mg de rifampicina não receberão nenhum comprimido de placebo. Com este arranjo, cada sujeito receberá 3 comprimidos das drogas do estudo. Juntamente com o medicamento do estudo e o placebo, os pacientes receberão outros medicamentos orais para tuberculose (INH, etambutol e pirazinamida) e piridoxina, de acordo com as diretrizes do Programa Nacional de TB por 6 meses. Indivíduos inconscientes receberão drogas orais via sonda nasogástrica (NGT)
Os pacientes receberão dexametasona em dose decrescente (em 6-8 semanas, de acordo com o grau de gravidade da TBM na admissão)
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Experimental: Rifampicina 900 mg por via oral
Vinte pacientes receberão 2 comprimidos de Rifampicina 450 mg e 1 comprimido de placebo uma vez ao dia durante 30 dias. Indivíduos inconscientes receberão drogas orais via sonda nasogástrica (NGT) Após a conclusão do tratamento de um mês, os pacientes receberão 1 comprimido de 450 mg de Rifampicina. Juntamente com o medicamento do estudo e o placebo, os pacientes receberão outros medicamentos orais para tuberculose (INH, etambutol e pirazinamida) e piridoxina, de acordo com as diretrizes do Programa Nacional de TB por 6 meses. Os pacientes também receberão dexametasona em dose decrescente (em 6-8 semanas, de acordo com o grau de gravidade da TBM na admissão) |
Os pacientes que receberam 450 mg de rifampicina receberão 2 comprimidos adicionais de placebo, enquanto aqueles que receberam 900 mg de rifampicina receberão 1 comprimido de placebo. Pacientes recebendo 1350 mg de rifampicina não receberão nenhum comprimido de placebo. Com este arranjo, cada sujeito receberá 3 comprimidos das drogas do estudo. Juntamente com o medicamento do estudo e o placebo, os pacientes receberão outros medicamentos orais para tuberculose (INH, etambutol e pirazinamida) e piridoxina, de acordo com as diretrizes do Programa Nacional de TB por 6 meses. Indivíduos inconscientes receberão drogas orais via sonda nasogástrica (NGT)
Os pacientes receberão dexametasona em dose decrescente (em 6-8 semanas, de acordo com o grau de gravidade da TBM na admissão)
Os pacientes nos braços experimentais receberão 1 ou 2 comprimidos adicionais de rifampicina. Os comprimidos de placebo serão adicionados de acordo, de modo que cada sujeito do estudo receba 3 comprimidos de rifampicina mais placebo, conforme descrito na seção de Armas.
Outros nomes:
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Experimental: Rifampicina 1350 mg por via oral
Vinte pacientes receberão 3 comprimidos de Rifampicina 450 mg e 0 comprimido de placebo uma vez ao dia por 30 dias. Indivíduos inconscientes receberão drogas orais via sonda nasogástrica (NGT) Após a conclusão do tratamento de um mês, os pacientes receberão 1 comprimido de 450 mg de Rifampicina. Juntamente com o medicamento do estudo e o placebo, os pacientes receberão outros medicamentos orais para tuberculose (INH, etambutol e pirazinamida) e piridoxina, de acordo com as diretrizes do Programa Nacional de TB por 6 meses. Os pacientes também receberão dexametasona em dose decrescente (em 6-8 semanas, de acordo com o grau de gravidade da TBM na admissão) |
Juntamente com o medicamento do estudo e o placebo, os pacientes receberão outros medicamentos orais para tuberculose (INH, etambutol e pirazinamida) e piridoxina, de acordo com as diretrizes do Programa Nacional de TB por 6 meses. Indivíduos inconscientes receberão drogas orais via sonda nasogástrica (NGT)
Os pacientes receberão dexametasona em dose decrescente (em 6-8 semanas, de acordo com o grau de gravidade da TBM na admissão)
Os pacientes nos braços experimentais receberão 1 ou 2 comprimidos adicionais de rifampicina. Os comprimidos de placebo serão adicionados de acordo, de modo que cada sujeito do estudo receba 3 comprimidos de rifampicina mais placebo, conforme descrito na seção de Armas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentrações de rifampicina no plasma e líquido cefalorraquidiano (LCR)
Prazo: Dia 2 (+/- 1) após a administração dos medicamentos do estudo
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As concentrações de rifampicina no plasma são medidas a partir de amostras de sangue que são obtidas por amostragem farmacocinética intensiva em 6 pontos de tempo de amostragem (h0, 1, 2, 4, 8, 12 pós-dose).
A concentração de rifampicina no LCR será medida usando uma amostra de LCR coletada por meio de punção lombar na hora 3-6 pós-dose no mesmo dia da coleta de sangue.
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Dia 2 (+/- 1) após a administração dos medicamentos do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade
Prazo: 180 dias
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180 dias
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Concentrações de rifampicina no plasma e no LCR no estado estacionário
Prazo: Dia 10 (+/- 1) após o início do tratamento com os medicamentos do estudo
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As concentrações de rifampicina no plasma são medidas a partir de amostras de sangue que são obtidas por amostragem farmacocinética intensiva em 6 pontos de tempo de amostragem (h0, 1, 2, 4, 8, 12 pós-dose).
A concentração de rifampicina no LCR será medida usando uma amostra de LCR coletada por meio de punção lombar na hora 3-6 pós-dose no mesmo dia da coleta de sangue.
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Dia 10 (+/- 1) após o início do tratamento com os medicamentos do estudo
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Grau 3 e 4 e eventos adversos graves
Prazo: Dentro de 60 dias
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Determinado pela medição da função hepática, hematologia, intolerância gastrointestinal e hipersensibilidade nos dias 3, 7, 10, 14, 30, 45 e 60
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Dentro de 60 dias
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Resposta neurológica
Prazo: Dentro de 60 dias
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Respostas neurológicas que mostram melhora (p.
tempo para resolução da vírgula, tempo para resolução da febre) e piora (tempo para desenvolvimento de déficits neurológicos) serão medidos e registrados nos dias 3, 7, 30 e 60.
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Dentro de 60 dias
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Resposta neurorradiológica
Prazo: 60 dias
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O desenvolvimento de infarto ou outra complicação de TBM será documentado pela realização e comparação de ressonâncias magnéticas cerebrais que serão feitas nos primeiros 5 dias e 60 dias (+/- 5 dias) após a randomização
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60 dias
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Resolução da resposta inflamatória do sangue e do LCR
Prazo: 7 dias
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A resposta inflamatória será medida no dia 0 e no dia 7
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7 dias
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Sensibilidade do GeneXpert para diagnosticar TBM
Prazo: Dentro de 6 semanas
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Cada amostra de LCR de pacientes com suspeita de TBM será inoculada em cartucho GeneXpert e medidas de cultura padrão (MODS), e o resultado será comparado.
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Dentro de 6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Infecções
- Infecções do Sistema Nervoso Central
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Meningite Bacteriana
- Infecções bacterianas do sistema nervoso central
- Tuberculose, Sistema Nervoso Central
- Tuberculose
- Meningite
- Tuberculose Meníngea
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antineoplásicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes antibacterianos
- Leprostáticos
- Indutores Enzimáticos do Citocromo P-450
- Indutores de citocromo P-450 CYP3A
- Agentes Antituberculares
- Antibióticos, Antituberculose
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2B6
- Indutores do citocromo P-450 CYP2C8
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2C19
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2C9
- Dexametasona
- Rifampicina
Outros números de identificação do estudo
- TB-201406.01
- PGA-2000003601 (Outro identificador: PEER Health)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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