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Rifampicine à haute dose pour le traitement de la méningite tuberculeuse : une étude de recherche de dose (ReDEFINe)

31 mai 2017 mis à jour par: Universitas Padjadjaran

Un essai clinique randomisé en double aveugle de phase 2b comparant la dose standard à deux doses plus élevées de rifampicine pour le traitement des adultes atteints de méningite tuberculeuse

La méningite tuberculeuse (TBM) est la forme la plus grave d'infection tuberculeuse avec une mortalité élevée. Les schémas thérapeutiques actuels ne sont pas basés sur des essais cliniques. La rifampicine est un médicament clé pour le TBM, mais sa pénétration dans le cerveau est limitée, ce qui suggère qu'une dose plus élevée pourrait être plus efficace.

Il existe plusieurs questions très pertinentes et en suspens concernant la dose appropriée de rifampicine pour le TBM, avant qu'un essai multicentrique de phase 3 puisse être réalisé. Ceux-ci sont:

  1. Un précédent essai clinique randomisé de phase 2a (réalisé dans le même cadre que cette étude proposée) suggère que des doses élevées de rifampicine intraveineuse (600 mg, environ 13 mg/mg) pour la MTB sont sûres et associées à un bénéfice de survie chez les adultes. Étant donné que i.v. la rifampicine n'est pas facilement disponible, cela doit être confirmé en utilisant une dose orale équivalente plus élevée de rifampicine.
  2. Analyse pharmacocinétique récente d'un essai de continuation comparant 600 mg i.v. rifampicine avec 750 mg et 900 mg de rifampicine orale suggère qu'une dose encore plus élevée peut être nécessaire ; mais cela n'a pas été examiné
  3. Sur la base de ces données antérieures, il est nécessaire d'explorer une durée plus longue de rifampicine à forte dose pour un essai clinique randomisé de phase 3 ultérieur ; réponse au traitement dans l'essai précédent des investigateurs suggèrent que la durée optimale pourrait être > 14 jours.
  4. Il est nécessaire d'explorer les paramètres de traitement pertinents en plus de la mortalité, y compris la réponse neurologique, neuroradiologique et inflammatoire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

60

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Indonésie
    • Jawa Barat
      • Bandung, Jawa Barat, Indonésie, 40161
        • Hasan Sadikin General Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

15 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Homme ou Femme, âgé de 15 ans ou plus.
  2. Suspicion clinique de TBM et rapport LCR/glycémie < 0,5.
  3. Aucune ou moins de 3 jours de chimiothérapie antituberculeuse prise pour l'infection actuelle.
  4. Le patient ou son représentant (si le patient est incapable) est disposé et capable de donner son consentement éclairé pour participer à l'étude.
  5. Volonté de permettre le stockage des spécimens.

Critère d'exclusion:

Les patients ne peuvent pas participer à l'étude si l'une des conditions suivantes s'applique :

  1. Dysfonctionnement hépatique (ALT > 5 fois la limite supérieure) ; dysfonctionnement rénal (eGFR < 50 ml/min)
  2. Grossesse ou allaitement (test de grossesse urinaire négatif pour toutes les femmes en âge de procréer).
  3. Méningite à cryptocoque confirmée (LFA) ou méningite bactérienne confirmée (microscopie).
  4. Détérioration clinique rapide au moment de la présentation (par ex. signes de septicémie, diminution de la conscience ou signes d'œdème cérébral ou hernie)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Rifampicine 450 mg (dose standard)

Vingt patients recevront 1 comprimé de 450 mg de rifampicine et 2 comprimés de placebo une fois par jour pendant 30 jours.

Les sujets inconscients recevront des médicaments par voie orale via des sondes nasogastriques (NGT).

Après la fin du traitement d'un mois, les patients recevront 1 comprimé de 450 mg de rifampicine.

En plus du médicament à l'étude et du placebo, les patients recevront d'autres antituberculeux oraux (INH, éthambutol et pyrazinamide) et de la pyridoxine, conformément aux directives du programme national de lutte contre la tuberculose pendant 6 mois.

Les patients recevront également de la dexaméthasone à dose décroissante (dans 6 à 8 semaines, selon le degré de sévérité de la TBM à l'admission)
Médicament: Placebo

Les patients recevant 450 mg de rifampicine recevront 2 comprimés placebo supplémentaires, tandis que ceux qui reçoivent 900 mg de rifampicine recevront 1 comprimé placebo.

Les patients recevant 1350 mg de rifampicine ne recevront aucun comprimé placebo.

Avec cet arrangement, chaque sujet recevra 3 comprimés de médicaments à l'étude.

Médicament: Autres antituberculeux

En plus du médicament à l'étude et du placebo, les patients recevront d'autres antituberculeux oraux (INH, éthambutol et pyrazinamide) et de la pyridoxine, conformément aux directives du programme national de lutte contre la tuberculose pendant 6 mois.

Les sujets inconscients recevront des médicaments par voie orale via des sondes nasogastriques (NGT)

Médicament: Adjuvant dexaméthasone
Les patients recevront de la dexaméthasone à dose décroissante (dans 6 à 8 semaines, selon le degré de sévérité de la TBM à l'admission)
Expérimental: Rifampicine 900 mg par voie orale

Vingt patients recevront 2 comprimés de 450 mg de rifampicine et 1 comprimé de placebo une fois par jour pendant 30 jours.

Les sujets inconscients recevront des médicaments par voie orale via des sondes nasogastriques (NGT)

Après la fin du traitement d'un mois, les patients recevront 1 comprimé de 450 mg de rifampicine.

En plus du médicament à l'étude et du placebo, les patients recevront d'autres antituberculeux oraux (INH, éthambutol et pyrazinamide) et de la pyridoxine, conformément aux directives du programme national de lutte contre la tuberculose pendant 6 mois.

Les patients recevront également de la dexaméthasone à dose décroissante (dans 6 à 8 semaines, selon le degré de sévérité de la TBM à l'admission)
Médicament: Placebo

Les patients recevant 450 mg de rifampicine recevront 2 comprimés placebo supplémentaires, tandis que ceux qui reçoivent 900 mg de rifampicine recevront 1 comprimé placebo.

Les patients recevant 1350 mg de rifampicine ne recevront aucun comprimé placebo.

Avec cet arrangement, chaque sujet recevra 3 comprimés de médicaments à l'étude.

Médicament: Autres antituberculeux

En plus du médicament à l'étude et du placebo, les patients recevront d'autres antituberculeux oraux (INH, éthambutol et pyrazinamide) et de la pyridoxine, conformément aux directives du programme national de lutte contre la tuberculose pendant 6 mois.

Les sujets inconscients recevront des médicaments par voie orale via des sondes nasogastriques (NGT)

Médicament: Adjuvant dexaméthasone
Les patients recevront de la dexaméthasone à dose décroissante (dans 6 à 8 semaines, selon le degré de sévérité de la TBM à l'admission)
Médicament: Rifampicine

Les patients des bras expérimentaux recevront 1 ou 2 comprimés supplémentaires de rifampicine.

Des comprimés placebo seront ajoutés en conséquence, de sorte que chaque sujet de l'étude recevra 3 comprimés de rifampicine plus un placebo comme décrit dans la section Armes.

Autres noms:
  • Rifampisine - Kimia Farma
Expérimental: Rifampicine 1350 mg par voie orale

Vingt patients recevront 3 comprimés de 450 mg de rifampicine et 0 comprimé de placebo une fois par jour pendant 30 jours.

Les sujets inconscients recevront des médicaments par voie orale via des sondes nasogastriques (NGT)

Après la fin du traitement d'un mois, les patients recevront 1 comprimé de 450 mg de rifampicine.

En plus du médicament à l'étude et du placebo, les patients recevront d'autres antituberculeux oraux (INH, éthambutol et pyrazinamide) et de la pyridoxine, conformément aux directives du programme national de lutte contre la tuberculose pendant 6 mois.

Les patients recevront également de la dexaméthasone à dose décroissante (dans 6 à 8 semaines, selon le degré de sévérité de la TBM à l'admission)
Médicament: Autres antituberculeux

En plus du médicament à l'étude et du placebo, les patients recevront d'autres antituberculeux oraux (INH, éthambutol et pyrazinamide) et de la pyridoxine, conformément aux directives du programme national de lutte contre la tuberculose pendant 6 mois.

Les sujets inconscients recevront des médicaments par voie orale via des sondes nasogastriques (NGT)

Médicament: Adjuvant dexaméthasone
Les patients recevront de la dexaméthasone à dose décroissante (dans 6 à 8 semaines, selon le degré de sévérité de la TBM à l'admission)
Médicament: Rifampicine

Les patients des bras expérimentaux recevront 1 ou 2 comprimés supplémentaires de rifampicine.

Des comprimés placebo seront ajoutés en conséquence, de sorte que chaque sujet de l'étude recevra 3 comprimés de rifampicine plus un placebo comme décrit dans la section Armes.

Autres noms:
  • Rifampisine - Kimia Farma

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentrations de rifampicine dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR)
Délai: Jour 2 (+/- 1) après l'administration des médicaments à l'étude
Les concentrations de rifampicine dans le plasma sont mesurées à partir d'échantillons sanguins obtenus par échantillonnage pharmacocinétique intensif à 6 points de temps d'échantillonnage (h0, 1, 2, 4, 8, 12 post-dose). La concentration de rifampicine dans le LCR sera mesurée à l'aide d'un échantillon de LCR prélevé au moyen d'une ponction lombaire à l'heure 3 à 6 après la dose le jour même du prélèvement sanguin.
Jour 2 (+/- 1) après l'administration des médicaments à l'étude

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mortalité
Délai: 180 jours
180 jours
Concentrations de rifampicine dans le plasma et le LCR à l'état d'équilibre
Délai: Jour 10 (+/- 1) après le début du traitement avec les médicaments à l'étude
Les concentrations de rifampicine dans le plasma sont mesurées à partir d'échantillons sanguins obtenus par échantillonnage pharmacocinétique intensif à 6 points de temps d'échantillonnage (h0, 1, 2, 4, 8, 12 post-dose). La concentration de rifampicine dans le LCR sera mesurée à l'aide d'un échantillon de LCR prélevé au moyen d'une ponction lombaire à l'heure 3 à 6 après la dose le jour même du prélèvement sanguin.
Jour 10 (+/- 1) après le début du traitement avec les médicaments à l'étude
Grade 3 et 4 et événements indésirables graves
Délai: Dans les 60 jours
Déterminé par la mesure de la fonction hépatique, de l'hématologie, de l'intolérance gastro-intestinale et de l'hypersensibilité aux jours 3, 7, 10, 14, 30, 45 et 60
Dans les 60 jours
Réponse neurologique
Délai: Dans les 60 jours
Réponses neurologiques qui montrent à la fois une amélioration (par ex. délai de résolution du virgule, délai de résolution de la fièvre) et l'aggravation (délai de développement des déficits neurologiques) seront mesurés et enregistrés aux jours 3, 7, 30 et 60.
Dans les 60 jours
Réponse neuroradiologique
Délai: 60 jours
Le développement d'un infarctus ou d'une autre complication de TBM sera documenté en effectuant et en comparant des IRM cérébrales qui seront effectuées dans les 5 premiers jours et 60 jours (+/- 5 jours) après la randomisation
60 jours
Résolution de la réponse inflammatoire du sang et du LCR
Délai: 7 jours
La réponse inflammatoire sera mesurée au jour 0 et au jour 7
7 jours
Sensibilité de GeneXpert pour le diagnostic de TBM
Délai: Dans les 6 semaines
Chaque échantillon de LCR provenant de patients soupçonnés de TBM sera inoculé dans une cartouche GeneXpert et des mesures de culture standard (MODS), et le résultat sera comparé.
Dans les 6 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Universitas Padjadjaran

Collaborateurs

Radboud University Medical Center
United States Agency for International Development (USAID)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2014

Achèvement primaire (Réel)

5 novembre 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

5 mai 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 juin 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 juin 2014

Première publication (Estimation)

23 juin 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 juin 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 mai 2017

Dernière vérification

1 décembre 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • TB-201406.01
  • PGA-2000003601 (Autre identifiant: PEER Health)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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