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Hochdosiertes Rifampicin zur Behandlung von tuberkulöser Meningitis: eine Dosisfindungsstudie (ReDEFINe)

31. Mai 2017 aktualisiert von: Universitas Padjadjaran

Eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-2b-Studie zum Vergleich der Standarddosis mit zwei höheren Rifampicin-Dosen zur Behandlung von Erwachsenen mit tuberkulöser Meningitis

Tuberkulöse Meningitis (TBM) ist die schwerste Form der Tuberkulose-Infektion mit hoher Sterblichkeit. Aktuelle Behandlungsschemata basieren nicht auf klinischen Studien. Rifampicin ist ein Schlüsselmedikament für TBM, aber seine Penetration in das Gehirn ist begrenzt, was darauf hindeutet, dass eine höhere Dosis wirksamer sein könnte.

Bevor eine multizentrische Phase-3-Studie durchgeführt werden kann, gibt es mehrere hochrelevante, offene Fragen in Bezug auf die geeignete Dosis von Rifampicin für TBM. Diese sind:

  1. Eine frühere randomisierte klinische Phase-2a-Studie (durchgeführt im selben Rahmen wie diese vorgeschlagene Studie) deutet darauf hin, dass hohe Dosen von intravenösem Rifampicin (600 mg, ca. 13 mg/mg) für TBM sicher sind und mit einem Überlebensvorteil bei Erwachsenen verbunden sind. Da i.v. Rifampicin nicht ohne Weiteres verfügbar ist, muss dies durch eine äquivalente höhere orale Rifampicin-Dosis bestätigt werden.
  2. Eine aktuelle pharmakokinetische Analyse einer Fortsetzungsstudie zum Vergleich von 600 mg i.v. Rifampicin mit 750 mg und 900 mg oralem Rifampicin deutet darauf hin, dass eine noch höhere Dosis erforderlich sein könnte; aber das wurde nicht untersucht
  3. Basierend auf diesen früheren Daten besteht die Notwendigkeit, eine längere Dauer der hochdosierten Rifampicin-Dosis für eine nachfolgende randomisierte klinische Phase-3-Studie zu untersuchen; Ansprechen auf die Behandlung in der vorangegangenen Studie der Prüfärzte legen nahe, dass die optimale Dauer > 14 Tage sein könnte.
  4. Neben der Mortalität müssen relevante Behandlungsendpunkte untersucht werden, einschließlich neurologischer, neuroradiologischer und entzündlicher Reaktionen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

60

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Indonesien
    • Jawa Barat
      • Bandung, Jawa Barat, Indonesien, 40161
        • Hasan Sadikin General Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

15 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männlich oder weiblich, ab 15 Jahren.
  2. Klinischer Verdacht auf TBM und Liquor/Blutglukose-Quotient < 0,5.
  3. Keine oder weniger als 3 Tage Anti-Tuberkulose-Chemotherapie für die aktuelle Infektion.
  4. Der Patient oder Vertreter (falls der Patient handlungsunfähig ist) ist bereit und in der Lage, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu geben.
  5. Bereitschaft zur Einlagerung von Proben.

Ausschlusskriterien:

Patienten dürfen nicht an der Studie teilnehmen, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

  1. Leberfunktionsstörung (ALT > 5-fache Obergrenze); Nierenfunktionsstörung (eGFR < 50 ml/min)
  2. Schwangerschaft oder Stillzeit (negativer Schwangerschaftstest im Urin bei allen Frauen im gebärfähigen Alter).
  3. Bestätigte Cryptococcus-Meningitis (LFA) oder bestätigte bakterielle Meningitis (Mikroskopie).
  4. Rasche klinische Verschlechterung zum Zeitpunkt der Vorstellung (z. Anzeichen einer Sepsis, nachlassendes Bewusstsein oder Anzeichen eines Hirnödems oder einer Herniation)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Rifampicin 450 mg (Standarddosis)

Zwanzig Patienten erhalten 30 Tage lang einmal täglich 1 Tablette mit 450 mg Rifampicin und 2 Placebo-Tabletten.

Bewusstlose Probanden erhalten orale Medikamente über Magensonden (NGT).

Nach Abschluss der einmonatigen Behandlung erhalten die Patienten 1 Tablette mit 450 mg Rifampicin.

Zusammen mit dem Studienmedikament und Placebo erhalten die Patienten andere orale TB-Medikamente (INH, Ethambutol und Pyrazinamid) und Pyridoxin gemäß den Richtlinien des National TB Program für 6 Monate.

Patienten erhalten zusätzlich Dexamethason in abnehmender Dosis (in 6-8 Wochen, je nach TBM-Schweregrad bei Aufnahme)
Arzneimittel: Placebo

Patienten, die 450 mg Rifampicin erhalten, erhalten zusätzlich 2 Placebo-Tabletten, während diejenigen, die 900 mg Rifampicin erhalten, 1 Placebo-Tablette erhalten.

Patienten, die 1350 mg Rifampicin erhalten, erhalten keine Placebotablette.

Bei dieser Anordnung erhält jeder Proband 3 Tabletten mit Studienmedikamenten.

Arzneimittel: Andere TB-Medikamente

Zusammen mit dem Studienmedikament und Placebo erhalten die Patienten andere orale TB-Medikamente (INH, Ethambutol und Pyrazinamid) und Pyridoxin gemäß den Richtlinien des National TB Program für 6 Monate.

Bewusstlose Probanden erhalten orale Medikamente über Magensonden (NGT)

Arzneimittel: Adjuvans Dexamethason
Patienten erhalten Dexamethason in abnehmender Dosis (in 6-8 Wochen, je nach TBM-Schweregrad bei Aufnahme)
Experimental: Rifampicin 900 mg pro oral

Zwanzig Patienten erhalten 30 Tage lang einmal täglich 2 Tabletten mit 450 mg Rifampicin und 1 Tablette Placebo.

Bewusstlose Probanden erhalten orale Medikamente über Magensonden (NGT)

Nach Abschluss der einmonatigen Behandlung erhalten die Patienten 1 Tablette mit 450 mg Rifampicin.

Zusammen mit dem Studienmedikament und Placebo erhalten die Patienten andere orale TB-Medikamente (INH, Ethambutol und Pyrazinamid) und Pyridoxin gemäß den Richtlinien des National TB Program für 6 Monate.

Patienten erhalten zusätzlich Dexamethason in abnehmender Dosis (in 6-8 Wochen, je nach TBM-Schweregrad bei Aufnahme)
Arzneimittel: Placebo

Patienten, die 450 mg Rifampicin erhalten, erhalten zusätzlich 2 Placebo-Tabletten, während diejenigen, die 900 mg Rifampicin erhalten, 1 Placebo-Tablette erhalten.

Patienten, die 1350 mg Rifampicin erhalten, erhalten keine Placebotablette.

Bei dieser Anordnung erhält jeder Proband 3 Tabletten mit Studienmedikamenten.

Arzneimittel: Andere TB-Medikamente

Zusammen mit dem Studienmedikament und Placebo erhalten die Patienten andere orale TB-Medikamente (INH, Ethambutol und Pyrazinamid) und Pyridoxin gemäß den Richtlinien des National TB Program für 6 Monate.

Bewusstlose Probanden erhalten orale Medikamente über Magensonden (NGT)

Arzneimittel: Adjuvans Dexamethason
Patienten erhalten Dexamethason in abnehmender Dosis (in 6-8 Wochen, je nach TBM-Schweregrad bei Aufnahme)
Arzneimittel: Rifampicin

Patienten in den Versuchsarmen erhalten entweder 1 oder 2 zusätzliche Rifampicin-Tabletten.

Placebo-Tabletten werden entsprechend hinzugefügt, sodass jeder Studienteilnehmer 3 Tabletten Rifampicin plus Placebo erhält, wie im Abschnitt „Arme“ beschrieben.

Andere Namen:
  • Rifampisin - Kimia Farma
Experimental: Rifampicin 1350 mg pro oral

Zwanzig Patienten erhalten 30 Tage lang einmal täglich 3 Tabletten mit 450 mg Rifampicin und 0 Tablette Placebo.

Bewusstlose Probanden erhalten orale Medikamente über Magensonden (NGT)

Nach Abschluss der einmonatigen Behandlung erhalten die Patienten 1 Tablette mit 450 mg Rifampicin.

Zusammen mit dem Studienmedikament und Placebo erhalten die Patienten andere orale TB-Medikamente (INH, Ethambutol und Pyrazinamid) und Pyridoxin gemäß den Richtlinien des National TB Program für 6 Monate.

Patienten erhalten zusätzlich Dexamethason in abnehmender Dosis (in 6-8 Wochen, je nach TBM-Schweregrad bei Aufnahme)
Arzneimittel: Andere TB-Medikamente

Zusammen mit dem Studienmedikament und Placebo erhalten die Patienten andere orale TB-Medikamente (INH, Ethambutol und Pyrazinamid) und Pyridoxin gemäß den Richtlinien des National TB Program für 6 Monate.

Bewusstlose Probanden erhalten orale Medikamente über Magensonden (NGT)

Arzneimittel: Adjuvans Dexamethason
Patienten erhalten Dexamethason in abnehmender Dosis (in 6-8 Wochen, je nach TBM-Schweregrad bei Aufnahme)
Arzneimittel: Rifampicin

Patienten in den Versuchsarmen erhalten entweder 1 oder 2 zusätzliche Rifampicin-Tabletten.

Placebo-Tabletten werden entsprechend hinzugefügt, sodass jeder Studienteilnehmer 3 Tabletten Rifampicin plus Placebo erhält, wie im Abschnitt „Arme“ beschrieben.

Andere Namen:
  • Rifampisin - Kimia Farma

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rifampicin-Konzentrationen in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF)
Zeitfenster: Tag 2 (+/- 1) nach Verabreichung der Studienmedikamente
Die Rifampicin-Konzentrationen im Plasma werden aus Blutproben gemessen, die durch intensive pharmakokinetische Probenahmen zu 6 Probenahmezeitpunkten (h0, 1, 2, 4, 8, 12 nach der Einnahme) gewonnen wurden. Die CSF-Rifampicin-Konzentration wird anhand einer CSF-Probe gemessen, die mittels Lumbalpunktion 3–6 Stunden nach der Verabreichung am selben Tag der Blutentnahme entnommen wird.
Tag 2 (+/- 1) nach Verabreichung der Studienmedikamente

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Mortalität
Zeitfenster: 180 Tage
180 Tage
Rifampicin-Konzentrationen in Plasma und Liquor im Steady-State
Zeitfenster: Tag 10 (+/- 1) nach Beginn der Behandlung mit Studienmedikamenten
Die Rifampicin-Konzentrationen im Plasma werden aus Blutproben gemessen, die durch intensive pharmakokinetische Probenahmen zu 6 Probenahmezeitpunkten (h0, 1, 2, 4, 8, 12 nach der Einnahme) gewonnen wurden. Die CSF-Rifampicin-Konzentration wird anhand einer CSF-Probe gemessen, die mittels Lumbalpunktion 3–6 Stunden nach der Verabreichung am selben Tag der Blutentnahme entnommen wird.
Tag 10 (+/- 1) nach Beginn der Behandlung mit Studienmedikamenten
Grad 3 und 4 und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: Innerhalb von 60 Tagen
Bestimmt durch Messung der Leberfunktion, Hämatologie, Magen-Darm-Intoleranz und Überempfindlichkeit an den Tagen 3, 7, 10, 14, 30, 45 und 60
Innerhalb von 60 Tagen
Neurologische Reaktion
Zeitfenster: Innerhalb von 60 Tagen
Neurologische Reaktionen, die sowohl eine Verbesserung zeigen (z. Zeit bis zur Auflösung des Kommas, Zeit bis zur Auflösung des Fiebers) und Verschlechterung (Zeit bis zur Entwicklung neurologischer Defizite) werden an den Tagen 3, 7, 30 und 60 gemessen und aufgezeichnet.
Innerhalb von 60 Tagen
Neuroradiologische Reaktion
Zeitfenster: 60 Tage
Die Entwicklung eines Infarkts oder einer anderen Komplikation von TBM wird durch die Durchführung und den Vergleich von Gehirn-MRTs dokumentiert, die innerhalb der ersten 5 Tage und 60 Tage (+/- 5 Tage) nach der Randomisierung durchgeführt werden
60 Tage
Auflösung der Blut- und CSF-Entzündungsreaktion
Zeitfenster: 7 Tage
Die Entzündungsreaktion wird an Tag 0 und Tag 7 gemessen
7 Tage
Empfindlichkeit von GeneXpert für die Diagnose von TBM
Zeitfenster: Innerhalb von 6 Wochen
Jede CSF-Probe von Patienten mit TBM-Verdacht wird in GeneXpert-Kartuschen und Standardkulturmessungen (MODS) inokuliert und das Ergebnis verglichen.
Innerhalb von 6 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Universitas Padjadjaran

Mitarbeiter

Radboud University Medical Center
United States Agency for International Development (USAID)

Ermittler

  • Hauptermittler: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Dezember 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

5. November 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

5. Mai 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Juni 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. Juni 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

23. Juni 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

1. Juni 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Mai 2017

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • TB-201406.01
  • PGA-2000003601 (Andere Kennung: PEER Health)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Tuberkulose, Hirnhaut

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