Rifampicina en dosis altas para el tratamiento de la meningitis tuberculosa: un estudio de búsqueda de dosis (ReDEFINe)
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de fase 2b que compara la dosis estándar con dos dosis más altas de rifampicina para el tratamiento de adultos con meningitis tuberculosa
La meningitis tuberculosa (TBM) es la forma más grave de infección tuberculosa con alta mortalidad. Los regímenes de tratamiento actuales no se basan en ensayos clínicos. La rifampicina es un fármaco clave para la TBM, pero su penetración en el cerebro es limitada, lo que sugiere que una dosis más alta puede ser más eficaz.
Hay varias preguntas pendientes muy relevantes relacionadas con la dosis adecuada de rifampicina para TBM, antes de que se pueda realizar un ensayo multicéntrico de fase 3. Estos son:
- Un ensayo clínico aleatorizado de fase 2a anterior (realizado en el mismo entorno que este estudio propuesto) sugiere que las dosis altas de rifampicina intravenosa (600 mg, alrededor de 13 mg/mg) para TBM son seguras y se asocian con un beneficio de supervivencia en adultos. Dado que i.v. la rifampicina no está fácilmente disponible, esto debe confirmarse usando una dosis oral equivalente más alta de rifampicina.
- Análisis farmacocinético reciente de un ensayo de continuación que comparó 600 mg i.v. rifampicina con 750 mg y 900 mg de rifampicina oral sugiere que puede ser necesaria una dosis aún mayor; pero esto no ha sido examinado
- Sobre la base de esos datos anteriores, existe la necesidad de explorar una mayor duración de la rifampicina en dosis altas para un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 posterior; la respuesta al tratamiento en el ensayo previo de los investigadores sugiere que la duración óptima puede ser > 14 días.
- Existe la necesidad de explorar criterios de valoración relevantes del tratamiento además de la mortalidad, incluida la respuesta neurológica, neurorradiológica e inflamatoria.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Jawa Barat
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Bandung, Jawa Barat, Indonesia, 40161
- Hasan Sadikin General Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer, de 15 años o más.
- Sospecha clínica de TBM y cociente LCR/glucemia < 0,5.
- Ninguno o menos de 3 días de quimioterapia antituberculosa tomada para la infección actual.
- El paciente o representante (si el paciente está incapacitado) está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado para participar en el estudio.
- Disposición para permitir el almacenamiento de especímenes.
Criterio de exclusión:
Los pacientes no pueden participar en el estudio si se aplica alguna de las siguientes condiciones:
- Disfunción hepática (ALT > 5 veces el límite superior); disfunción renal (TFGe < 50 ml/min)
- Embarazo o lactancia (prueba de embarazo en orina negativa para todas las mujeres en edad fértil).
- Meningitis criptocócica confirmada (LFA) o meningitis bacteriana confirmada (microscopía).
- Deterioro clínico rápido en el momento de la presentación (p. signos de sepsis, disminución de la conciencia o signos de edema cerebral o hernia)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Rifampicina 450 mg (dosis estándar)
Veinte pacientes recibirán 1 comprimido de 450 mg de rifampicina y 2 comprimidos de placebo una vez al día durante 30 días. Los sujetos inconscientes recibirán fármacos orales a través de sondas nasogástricas (NGT). Después de completar el tratamiento de un mes, los pacientes recibirán 1 tableta de 450 mg de rifampicina. Junto con el medicamento del estudio y el placebo, los pacientes recibirán otros medicamentos orales para la TB (INH, etambutol y pirazinamida) y piridoxina, de acuerdo con las pautas del Programa Nacional de TB durante 6 meses. Los pacientes también recibirán dexametasona en dosis decrecientes (en 6-8 semanas, según el grado de gravedad de la TBM al ingreso) |
Los pacientes que reciben 450 mg de rifampicina recibirán 2 comprimidos de placebo adicionales, mientras que los que reciben 900 mg de rifampicina recibirán 1 comprimido de placebo. Los pacientes que reciben 1350 mg de rifampicina no recibirán ningún comprimido de placebo. Con este arreglo, cada sujeto recibirá 3 tabletas de los medicamentos del estudio. Junto con el medicamento del estudio y el placebo, los pacientes recibirán otros medicamentos orales para la TB (INH, etambutol y pirazinamida) y piridoxina, de acuerdo con las pautas del Programa Nacional de TB durante 6 meses. Los sujetos inconscientes recibirán medicamentos orales a través de sondas nasogástricas (NGT)
Los pacientes recibirán dexametasona en dosis decrecientes (en 6-8 semanas, según grado de gravedad de la TBM al ingreso)
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Experimental: Rifampicina 900 mg por vía oral
Veinte pacientes recibirán 2 comprimidos de rifampicina de 450 mg y 1 comprimido de placebo una vez al día durante 30 días. Los sujetos inconscientes recibirán medicamentos orales a través de sondas nasogástricas (NGT) Después de completar el tratamiento de un mes, los pacientes recibirán 1 tableta de 450 mg de rifampicina. Junto con el medicamento del estudio y el placebo, los pacientes recibirán otros medicamentos orales para la TB (INH, etambutol y pirazinamida) y piridoxina, de acuerdo con las pautas del Programa Nacional de TB durante 6 meses. Los pacientes también recibirán dexametasona en dosis decrecientes (en 6-8 semanas, según el grado de gravedad de la TBM al ingreso) |
Los pacientes que reciben 450 mg de rifampicina recibirán 2 comprimidos de placebo adicionales, mientras que los que reciben 900 mg de rifampicina recibirán 1 comprimido de placebo. Los pacientes que reciben 1350 mg de rifampicina no recibirán ningún comprimido de placebo. Con este arreglo, cada sujeto recibirá 3 tabletas de los medicamentos del estudio. Junto con el medicamento del estudio y el placebo, los pacientes recibirán otros medicamentos orales para la TB (INH, etambutol y pirazinamida) y piridoxina, de acuerdo con las pautas del Programa Nacional de TB durante 6 meses. Los sujetos inconscientes recibirán medicamentos orales a través de sondas nasogástricas (NGT)
Los pacientes recibirán dexametasona en dosis decrecientes (en 6-8 semanas, según grado de gravedad de la TBM al ingreso)
Los pacientes en brazos experimentales recibirán 1 o 2 tabletas adicionales de rifampicina. Las tabletas de placebo se agregarán en consecuencia, de modo que cada sujeto del estudio reciba 3 tabletas de rifampicina más placebo como se describe en la sección de Brazos.
Otros nombres:
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Experimental: Rifampicina 1350 mg por vía oral
Veinte pacientes recibirán 3 comprimidos de 450 mg de rifampicina y 0 comprimidos de placebo una vez al día durante 30 días. Los sujetos inconscientes recibirán medicamentos orales a través de sondas nasogástricas (NGT) Después de completar el tratamiento de un mes, los pacientes recibirán 1 tableta de 450 mg de rifampicina. Junto con el medicamento del estudio y el placebo, los pacientes recibirán otros medicamentos orales para la TB (INH, etambutol y pirazinamida) y piridoxina, de acuerdo con las pautas del Programa Nacional de TB durante 6 meses. Los pacientes también recibirán dexametasona en dosis decrecientes (en 6-8 semanas, según el grado de gravedad de la TBM al ingreso) |
Junto con el medicamento del estudio y el placebo, los pacientes recibirán otros medicamentos orales para la TB (INH, etambutol y pirazinamida) y piridoxina, de acuerdo con las pautas del Programa Nacional de TB durante 6 meses. Los sujetos inconscientes recibirán medicamentos orales a través de sondas nasogástricas (NGT)
Los pacientes recibirán dexametasona en dosis decrecientes (en 6-8 semanas, según grado de gravedad de la TBM al ingreso)
Los pacientes en brazos experimentales recibirán 1 o 2 tabletas adicionales de rifampicina. Las tabletas de placebo se agregarán en consecuencia, de modo que cada sujeto del estudio reciba 3 tabletas de rifampicina más placebo como se describe en la sección de Brazos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentraciones de rifampicina en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR)
Periodo de tiempo: Día 2 (+/- 1) después de la administración de los fármacos del estudio
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Las concentraciones de rifampicina en plasma se miden a partir de muestras de sangre que se obtienen mediante un muestreo farmacocinético intensivo en 6 puntos de tiempo de muestreo (h0, 1, 2, 4, 8, 12 después de la dosis).
La concentración de rifampicina en LCR se medirá utilizando una muestra de LCR tomada mediante punción lumbar a las 3-6 horas posteriores a la dosis el mismo día de la extracción de sangre.
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Día 2 (+/- 1) después de la administración de los fármacos del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad
Periodo de tiempo: 180 días
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180 días
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Concentraciones de rifampicina en plasma y LCR en estado estacionario
Periodo de tiempo: Día 10 (+/- 1) después de iniciar el tratamiento con los fármacos del estudio
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Las concentraciones de rifampicina en plasma se miden a partir de muestras de sangre que se obtienen mediante un muestreo farmacocinético intensivo en 6 puntos de tiempo de muestreo (h0, 1, 2, 4, 8, 12 después de la dosis).
La concentración de rifampicina en LCR se medirá utilizando una muestra de LCR tomada mediante punción lumbar a las 3-6 horas posteriores a la dosis el mismo día de la extracción de sangre.
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Día 10 (+/- 1) después de iniciar el tratamiento con los fármacos del estudio
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Grado 3 y 4 y eventos adversos graves
Periodo de tiempo: Dentro de 60 días
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Determinado por medición de la función hepática, hematología, intolerancia gastrointestinal e hipersensibilidad en los días 3, 7, 10, 14, 30, 45 y 60
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Dentro de 60 días
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Respuesta neurológica
Periodo de tiempo: Dentro de 60 días
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Respuestas neurológicas que muestran mejoría (p.
tiempo hasta la resolución del coma, tiempo hasta la resolución de la fiebre) y empeoramiento (tiempo hasta el desarrollo de déficits neurológicos) se medirán y registrarán en los días 3, 7, 30 y 60.
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Dentro de 60 días
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Respuesta neurorradiológica
Periodo de tiempo: 60 días
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El desarrollo de un infarto u otra complicación de TBM se documentará mediante la realización y comparación de resonancias magnéticas cerebrales que se realizarán dentro de los primeros 5 días y 60 días (+/- 5 días) después de la aleatorización
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60 días
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Resolución de la respuesta inflamatoria en sangre y LCR
Periodo de tiempo: 7 días
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La respuesta inflamatoria se medirá el día 0 y el día 7
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7 días
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Sensibilidad de GeneXpert para diagnosticar TBM
Periodo de tiempo: Dentro de 6 semanas
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Cada muestra de LCR de pacientes que acudan con sospecha de TBM se inoculará en cartucho GeneXpert y medidas de cultivo estándar (MODS), y se comparará el resultado.
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Dentro de 6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Infecciones
- Infecciones del Sistema Nervioso Central
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por bacterias grampositivas
- Infecciones por Actinomycetales
- Infecciones por micobacterias
- Meningitis Bacteriana
- Infecciones bacterianas del sistema nervioso central
- Tuberculosis, Sistema Nervioso Central
- Tuberculosis
- Meningitis
- Tuberculosis Meníngea
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antineoplásicos
- Antieméticos
- Agentes Gastrointestinales
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes antibacterianos
- Agentes leprostáticos
- Inductores de enzimas de citocromo P-450
- Inductores de citocromo P-450 CYP3A
- Agentes antituberculosos
- Antibióticos, Antituberculosos
- Inductores de citocromo P-450 CYP2B6
- Inductores de citocromo P-450 CYP2C8
- Inductores del citocromo P-450 CYP2C19
- Inductores de citocromo P-450 CYP2C9
- Dexametasona
- Rifampicina
Otros números de identificación del estudio
- TB-201406.01
- PGA-2000003601 (Otro identificador: PEER Health)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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