Høydose Rifampicin for behandling av tuberkuløs meningitt: en dosefinnende studie (ReDEFINe)
En randomisert dobbeltblindet fase 2b klinisk studie som sammenligner standarddose med to høyere doser Rifampicin for behandling av voksne med tuberkuløs meningitt
Tuberkuløs meningitt (TBM) er den alvorligste formen for tuberkuloseinfeksjon med høy dødelighet. Gjeldende behandlingsregimer er ikke basert på kliniske studier. Rifampicin er et nøkkelmedisin for TBM, men dets penetrering i hjernen er begrenset, noe som tyder på at en høyere dose kan være mer effektiv.
Det er flere svært relevante, utestående spørsmål knyttet til riktig dose rifampicin for TBM, før en multisenter fase 3-studie kan utføres. Disse er:
- Tidligere fase 2a randomisert klinisk studie (gjort i samme setting som denne foreslåtte studien) antyder at høye doser intravenøst rifampicin (600 mg, ca. 13 mg/mg) for TBM er trygt og assosiert med en overlevelsesfordel hos voksne. Gitt at i.v. rifampicin ikke er lett tilgjengelig, dette må bekreftes med en tilsvarende høyere oral dose rifampicin.
- Nylig farmakokinetisk analyse av en fortsettelsesforsøk som sammenligner 600 mg i.v. rifampicin med 750 mg og 900 mg oral rifampicin tyder på at en enda høyere dose kan være nødvendig; men dette er ikke undersøkt
- Basert på de tidligere dataene, er det behov for å utforske en lengre varighet av høydose rifampicin for en påfølgende fase 3 randomisert klinisk studie; behandlingsrespons i etterforskernes tidligere studie tyder på at den optimale varigheten kan være > 14 dager.
- Det er behov for å utforske relevante behandlingsendepunkter i tillegg til dødelighet, inkludert nevrologisk, nevroradiologisk og inflammatorisk respons.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Jawa Barat
-
Bandung, Jawa Barat, Indonesia, 40161
- Hasan Sadikin General Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mann eller kvinne, 15 år eller eldre.
- Klinisk mistanke om TBM og CSF/blodsukkerforhold < 0,5.
- Ingen eller mindre enn 3 dager med kjemoterapi mot tuberkulose tatt for den aktuelle infeksjonen.
- Pasient eller representant (hvis pasienten er ufør) er villig og i stand til å gi informert samtykke for deltakelse i studien.
- Vilje til å tillate lagring av prøver.
Ekskluderingskriterier:
Pasienter kan ikke delta i studien hvis noe av følgende gjelder:
- Leverdysfunksjon (ALT > 5 ganger øvre grense); nyredysfunksjon (eGFR < 50 ml/min)
- Graviditet eller amming (negativ uringraviditetstest for alle kvinner i fertil alder).
- Bekreftet cryptococcus meningitt (LFA), eller bekreftet bakteriell meningitt (mikroskopi).
- Rask klinisk forverring ved presentasjonstidspunktet (f.eks. tegn på sepsis, redusert bevissthet eller tegn på hjerneødem eller herniering)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Rifampicin 450 mg (standard dose)
Tjue pasienter vil få 1 tablett med 450 mg Rifampicin og 2 tabletter placebo én gang daglig i 30 dager. Bevisstløse personer vil få orale legemidler via nasogastriske sonde (NGT). Etter fullført en måneds behandling vil pasientene få 1 tablett á 450 mg Rifampicin. Sammen med studiemedisin og placebo vil pasienter motta andre orale TB-medisiner (INH, Ethambutol og Pyrazinamid) og pyridoksin, i henhold til retningslinjer for det nasjonale TB-programmet i 6 måneder. Pasienter vil også få deksametason i avtagende dose (i 6-8 uker, i henhold til TBM-alvorlighetsgrad ved innleggelse) |
Pasienter som får 450 mg rifampicin vil få ytterligere 2 placebotabletter, mens de som får 900 mg rifampicin vil få 1 placebotablett. Pasienter som får 1350 mg rifampicin vil ikke motta placebotabletter. Med denne ordningen vil hvert forsøksperson motta 3 tabletter med studiemedikamenter. Sammen med studiemedisin og placebo vil pasienter motta andre orale TB-medisiner (INH, Ethambutol og Pyrazinamid) og pyridoksin, i henhold til retningslinjer for det nasjonale TB-programmet i 6 måneder. Bevisstløse personer vil få orale legemidler via nasogastriske sonde (NGT)
Pasienter vil få deksametason i avtagende dose (i 6-8 uker, i henhold til TBM-alvorlighetsgrad ved innleggelse)
|
|
Eksperimentell: Rifampicin 900 mg per oral
Tjue pasienter vil få 2 tabletter à 450 mg Rifampicin og 1 tablett placebo én gang daglig i 30 dager. Bevisstløse personer vil få orale legemidler via nasogastriske sonde (NGT) Etter fullført en måneds behandling vil pasientene få 1 tablett á 450 mg Rifampicin. Sammen med studiemedisin og placebo vil pasienter motta andre orale TB-medisiner (INH, Ethambutol og Pyrazinamid) og pyridoksin, i henhold til retningslinjer for det nasjonale TB-programmet i 6 måneder. Pasienter vil også få deksametason i avtagende dose (i 6-8 uker, i henhold til TBM-alvorlighetsgrad ved innleggelse) |
Pasienter som får 450 mg rifampicin vil få ytterligere 2 placebotabletter, mens de som får 900 mg rifampicin vil få 1 placebotablett. Pasienter som får 1350 mg rifampicin vil ikke motta placebotabletter. Med denne ordningen vil hvert forsøksperson motta 3 tabletter med studiemedikamenter. Sammen med studiemedisin og placebo vil pasienter motta andre orale TB-medisiner (INH, Ethambutol og Pyrazinamid) og pyridoksin, i henhold til retningslinjer for det nasjonale TB-programmet i 6 måneder. Bevisstløse personer vil få orale legemidler via nasogastriske sonde (NGT)
Pasienter vil få deksametason i avtagende dose (i 6-8 uker, i henhold til TBM-alvorlighetsgrad ved innleggelse)
Pasienter i eksperimentelle armer vil motta enten 1 eller 2 ekstra tabletter rifampicin. Placebotabletter vil bli lagt til i samsvar med dette, slik at hvert studieperson vil motta 3 tabletter rifampicin pluss placebo som beskrevet i Arms-delen.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Rifampicin 1350 mg per oral
Tjue pasienter vil få 3 tabletter à 450 mg Rifampicin og 0 tabletter placebo én gang daglig i 30 dager. Bevisstløse personer vil få orale legemidler via nasogastriske sonde (NGT) Etter fullført en måneds behandling vil pasientene få 1 tablett á 450 mg Rifampicin. Sammen med studiemedisin og placebo vil pasienter motta andre orale TB-medisiner (INH, Ethambutol og Pyrazinamid) og pyridoksin, i henhold til retningslinjer for det nasjonale TB-programmet i 6 måneder. Pasienter vil også få deksametason i avtagende dose (i 6-8 uker, i henhold til TBM-alvorlighetsgrad ved innleggelse) |
Sammen med studiemedisin og placebo vil pasienter motta andre orale TB-medisiner (INH, Ethambutol og Pyrazinamid) og pyridoksin, i henhold til retningslinjer for det nasjonale TB-programmet i 6 måneder. Bevisstløse personer vil få orale legemidler via nasogastriske sonde (NGT)
Pasienter vil få deksametason i avtagende dose (i 6-8 uker, i henhold til TBM-alvorlighetsgrad ved innleggelse)
Pasienter i eksperimentelle armer vil motta enten 1 eller 2 ekstra tabletter rifampicin. Placebotabletter vil bli lagt til i samsvar med dette, slik at hvert studieperson vil motta 3 tabletter rifampicin pluss placebo som beskrevet i Arms-delen.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Rifampicinkonsentrasjoner i plasma og cerebrospinalvæske (CSF)
Tidsramme: Dag 2 (+/- 1) etter administrering av studiemedikamenter
|
Rifampicinkonsentrasjonene i plasma måles fra blodprøver som er tatt ved intensiv farmakokinetisk prøvetaking ved 6 prøvetakingspunkter (h0, 1, 2, 4, 8, 12 etter dose).
CSF rifampicinkonsentrasjon vil bli målt ved hjelp av CSF-prøve tatt ved hjelp av lumbalpunksjon time 3-6 etter dose på samme dag for blodprøvetaking.
|
Dag 2 (+/- 1) etter administrering av studiemedikamenter
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dødelighet
Tidsramme: 180 dager
|
180 dager
|
|
|
Rifampicinkonsentrasjoner i plasma og CSF ved steady-state
Tidsramme: Dag 10 (+/- 1) etter oppstart av behandling med studiemedisiner
|
Rifampicinkonsentrasjonene i plasma måles fra blodprøver som er tatt ved intensiv farmakokinetisk prøvetaking ved 6 prøvetakingspunkter (h0, 1, 2, 4, 8, 12 etter dose).
CSF rifampicinkonsentrasjon vil bli målt ved hjelp av CSF-prøve tatt ved hjelp av lumbalpunksjon time 3-6 etter dose på samme dag for blodprøvetaking.
|
Dag 10 (+/- 1) etter oppstart av behandling med studiemedisiner
|
|
Grad 3 og 4 og alvorlige bivirkninger
Tidsramme: Innen 60 dager
|
Bestemt ved måling av leverfunksjon, hematologi, gastrointestinal intoleranse og overfølsomhet på dag 3, 7, 10, 14, 30, 45 og 60
|
Innen 60 dager
|
|
Nevrologisk respons
Tidsramme: Innen 60 dager
|
Nevrologiske responser som viser både forbedring (f.eks.
tid til oppløsning av komma, tid til feberoppløsning) og forverring (tid til utvikling av nevrologiske underskudd) vil bli målt og registrert på dag 3, 7, 30 og 60.
|
Innen 60 dager
|
|
Nevroradiologisk respons
Tidsramme: 60 dager
|
Utvikling av infarkt eller annen komplikasjon av TBM vil dokumenteres ved å utføre og sammenligne hjerne-MR som vil bli utført innen de første 5 dagene og 60 dagene (+/- 5 dager) etter randomisering
|
60 dager
|
|
Oppløsning av blod og CSF inflammatorisk respons
Tidsramme: 7 dager
|
Inflammatorisk respons vil bli målt på dag 0 og dag 7
|
7 dager
|
|
Sensitiviteten til GeneXpert for diagnostisering av TBM
Tidsramme: Innen 6 uker
|
Hver CSF-prøve fra pasienter som kommer med mistanke om TBM vil bli inokulert i GeneXpert patron og standard kulturmål (MODS), og resultatet vil bli sammenlignet.
|
Innen 6 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Infeksjoner
- Infeksjoner i sentralnervesystemet
- Bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner og mykoser
- Gram-positive bakterielle infeksjoner
- Actinomycetales infeksjoner
- Mycobacterium infeksjoner
- Meningitt, bakteriell
- Bakterielle infeksjoner i sentralnervesystemet
- Tuberkulose, sentralnervesystemet
- Tuberkulose
- Meningitt
- Tuberkulose, meningeal
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Autonome agenter
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Anti-inflammatoriske midler
- Antineoplastiske midler
- Antiemetika
- Gastrointestinale midler
- Glukokortikoider
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Antineoplastiske midler, hormonelle
- Antibakterielle midler
- Leprostatiske midler
- Cytokrom P-450 enzymindusere
- Cytokrom P-450 CYP3A indusere
- Antituberkulære midler
- Antibiotika, Antituberkulær
- Cytokrom P-450 CYP2B6 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C8 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C19 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C9 indusere
- Deksametason
- Rifampin
Andre studie-ID-numre
- TB-201406.01
- PGA-2000003601 (Annen identifikator: PEER Health)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .