Рифампицин в высоких дозах для лечения туберкулезного менингита: исследование по подбору дозы (ReDEFINe)
Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы 2b, сравнивающее стандартную дозу с двумя более высокими дозами рифампицина для лечения взрослых с туберкулезным менингитом
Туберкулезный менингит (ТБМ) — наиболее тяжелая форма туберкулезной инфекции с высокой летальностью. Существующие схемы лечения не основаны на клинических испытаниях. Рифампицин является ключевым препаратом для лечения ТБМ, но его проникновение в мозг ограничено, что позволяет предположить, что более высокая доза может быть более эффективной.
Есть несколько очень актуальных, нерешенных вопросов, связанных с соответствующей дозой рифампицина для ТБМ, прежде чем можно будет провести многоцентровое исследование фазы 3. Это:
- Рандомизированное клиническое исследование предыдущей фазы 2а (проведенное в тех же условиях, что и предлагаемое исследование) предполагает, что высокие дозы рифампицина внутривенно (600 мг, около 13 мг/мг) при ТБМ безопасны и связаны с улучшением выживаемости у взрослых. Учитывая, что в.в. рифампицин недоступен, это необходимо подтвердить с помощью эквивалентной более высокой пероральной дозы рифампицина.
- Недавний фармакокинетический анализ продолжения исследования, в котором сравнивали 600 мг внутривенно. рифампицин с 750 мг и 900 мг перорального рифампицина предполагает, что может потребоваться еще более высокая доза; но это не исследовано
- Основываясь на этих предыдущих данных, необходимо изучить более длительную продолжительность приема высоких доз рифампицина для последующего рандомизированного клинического исследования фазы 3; ответ на лечение в предыдущем исследовании исследователей позволяет предположить, что оптимальная продолжительность может составлять > 14 дней.
- Помимо смертности, необходимо изучить соответствующие конечные точки лечения, включая неврологический, нейрорадиологический и воспалительный ответ.
Обзор исследования
Статус
Условия
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Jawa Barat
-
Bandung, Jawa Barat, Индонезия, 40161
- Hasan Sadikin General Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Мужчина или женщина от 15 лет и старше.
- Клиническое подозрение на ТБМ и отношение ЦСЖ/глюкоза крови < 0,5.
- Отсутствие или менее 3 дней противотуберкулезной химиотерапии по поводу текущей инфекции.
- Пациент или его представитель (если пациент недееспособен) желает и может дать информированное согласие на участие в исследовании.
- Готовность разрешить хранение образцов.
Критерий исключения:
Пациенты не могут участвовать в исследовании, если применимо любое из следующих условий:
- Дисфункция печени (АЛТ > 5 раз выше верхней границы); дисфункция почек (рСКФ < 50 мл/мин)
- Беременность или кормление грудью (отрицательный тест мочи на беременность у всех женщин детородного возраста).
- Подтвержденный криптококковый менингит (LFA) или подтвержденный бактериальный менингит (микроскопия).
- Быстрое клиническое ухудшение во время поступления (например, признаки сепсиса, снижение сознания или признаки отека головного мозга или грыжи)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Рифампицин 450 мг (стандартная доза)
Двадцать пациентов будут получать 1 таблетку 450 мг рифампицина и 2 таблетки плацебо один раз в день в течение 30 дней. Бессознательные субъекты будут получать пероральные препараты через назогастральные зонды (NGT). После завершения месячного лечения пациенты получат 1 таблетку 450 мг рифампицина. Наряду с исследуемым препаратом и плацебо пациенты будут получать другие пероральные противотуберкулезные препараты (ИНГ, этамбутол и пиразинамид) и пиридоксин в соответствии с рекомендациями Национальной противотуберкулезной программы в течение 6 месяцев. Пациенты также будут получать дексаметазон в уменьшающейся дозе (через 6-8 недель, в зависимости от степени тяжести ТБМ при поступлении). |
Пациенты, получающие рифампицин в дозе 450 мг, получат дополнительно 2 таблетки плацебо, а пациенты, получающие рифампицин в дозе 900 мг, получат 1 таблетку плацебо. Пациенты, получающие рифампицин в дозе 1350 мг, не будут получать таблетки плацебо. При таком раскладе каждый субъект получит 3 таблетки исследуемых препаратов. Наряду с исследуемым препаратом и плацебо пациенты будут получать другие пероральные противотуберкулезные препараты (ИНГ, этамбутол и пиразинамид) и пиридоксин в соответствии с рекомендациями Национальной противотуберкулезной программы в течение 6 месяцев. Субъекты без сознания будут получать пероральные препараты через назогастральные зонды (NGT).
Пациенты будут получать дексаметазон в уменьшающейся дозе (через 6-8 недель, в зависимости от степени тяжести ТБМ при поступлении).
|
|
Экспериментальный: Рифампицин 900 мг перорально
Двадцать пациентов будут получать 2 таблетки рифампицина по 450 мг и 1 таблетку плацебо один раз в день в течение 30 дней. Субъекты без сознания будут получать пероральные препараты через назогастральные зонды (NGT). После завершения месячного лечения пациенты получат 1 таблетку 450 мг рифампицина. Наряду с исследуемым препаратом и плацебо пациенты будут получать другие пероральные противотуберкулезные препараты (ИНГ, этамбутол и пиразинамид) и пиридоксин в соответствии с рекомендациями Национальной противотуберкулезной программы в течение 6 месяцев. Пациенты также будут получать дексаметазон в уменьшающейся дозе (через 6-8 недель, в зависимости от степени тяжести ТБМ при поступлении). |
Пациенты, получающие рифампицин в дозе 450 мг, получат дополнительно 2 таблетки плацебо, а пациенты, получающие рифампицин в дозе 900 мг, получат 1 таблетку плацебо. Пациенты, получающие рифампицин в дозе 1350 мг, не будут получать таблетки плацебо. При таком раскладе каждый субъект получит 3 таблетки исследуемых препаратов. Наряду с исследуемым препаратом и плацебо пациенты будут получать другие пероральные противотуберкулезные препараты (ИНГ, этамбутол и пиразинамид) и пиридоксин в соответствии с рекомендациями Национальной противотуберкулезной программы в течение 6 месяцев. Субъекты без сознания будут получать пероральные препараты через назогастральные зонды (NGT).
Пациенты будут получать дексаметазон в уменьшающейся дозе (через 6-8 недель, в зависимости от степени тяжести ТБМ при поступлении).
Пациенты в экспериментальных группах получат 1 или 2 дополнительные таблетки рифампицина. Таблетки плацебо будут добавлены соответствующим образом, так что каждый субъект исследования получит 3 таблетки рифампицина плюс плацебо, как описано в разделе «Группы».
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Рифампицин 1350 мг перорально
Двадцать пациентов будут получать 3 таблетки рифампицина по 450 мг и 0 таблеток плацебо один раз в день в течение 30 дней. Субъекты без сознания будут получать пероральные препараты через назогастральные зонды (NGT). После завершения месячного лечения пациенты получат 1 таблетку 450 мг рифампицина. Наряду с исследуемым препаратом и плацебо пациенты будут получать другие пероральные противотуберкулезные препараты (ИНГ, этамбутол и пиразинамид) и пиридоксин в соответствии с рекомендациями Национальной противотуберкулезной программы в течение 6 месяцев. Пациенты также будут получать дексаметазон в уменьшающейся дозе (через 6-8 недель, в зависимости от степени тяжести ТБМ при поступлении). |
Наряду с исследуемым препаратом и плацебо пациенты будут получать другие пероральные противотуберкулезные препараты (ИНГ, этамбутол и пиразинамид) и пиридоксин в соответствии с рекомендациями Национальной противотуберкулезной программы в течение 6 месяцев. Субъекты без сознания будут получать пероральные препараты через назогастральные зонды (NGT).
Пациенты будут получать дексаметазон в уменьшающейся дозе (через 6-8 недель, в зависимости от степени тяжести ТБМ при поступлении).
Пациенты в экспериментальных группах получат 1 или 2 дополнительные таблетки рифампицина. Таблетки плацебо будут добавлены соответствующим образом, так что каждый субъект исследования получит 3 таблетки рифампицина плюс плацебо, как описано в разделе «Группы».
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрации рифампицина в плазме и спинномозговой жидкости (ЦСЖ)
Временное ограничение: День 2 (+/- 1) после введения исследуемых препаратов
|
Концентрации рифампицина в плазме измеряют в образцах крови, которые получают путем интенсивного фармакокинетического отбора проб в 6 временных точках отбора проб (ч0, 1, 2, 4, 8, 12 после введения дозы).
Концентрация рифампицина в спинномозговой жидкости будет измеряться с использованием образца спинномозговой жидкости, взятого посредством люмбальной пункции через 3-6 часов после введения дозы в тот же день, когда был взят образец крови.
|
День 2 (+/- 1) после введения исследуемых препаратов
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Смертность
Временное ограничение: 180 дней
|
180 дней
|
|
|
Концентрации рифампицина в плазме и спинномозговой жидкости в равновесном состоянии
Временное ограничение: День 10 (+/- 1) после начала лечения исследуемыми препаратами
|
Концентрации рифампицина в плазме измеряют в образцах крови, которые получают путем интенсивного фармакокинетического отбора проб в 6 временных точках отбора проб (ч0, 1, 2, 4, 8, 12 после введения дозы).
Концентрация рифампицина в спинномозговой жидкости будет измеряться с использованием образца спинномозговой жидкости, взятого посредством люмбальной пункции через 3-6 часов после введения дозы в тот же день, когда был взят образец крови.
|
День 10 (+/- 1) после начала лечения исследуемыми препаратами
|
|
3 и 4 степень и серьезные нежелательные явления
Временное ограничение: В течение 60 дней
|
Определяется путем измерения функции печени, гематологии, желудочно-кишечной непереносимости и гиперчувствительности на 3, 7, 10, 14, 30, 45 и 60 дни.
|
В течение 60 дней
|
|
Неврологический ответ
Временное ограничение: В течение 60 дней
|
Неврологические реакции, которые показывают как улучшение (например,
время до разрешения запятой, время до разрешения лихорадки) и ухудшение (время до развития неврологического дефицита) будут измеряться и регистрироваться на 3, 7, 30 и 60 дни.
|
В течение 60 дней
|
|
Нейрорадиологический ответ
Временное ограничение: 60 дней
|
Развитие инфаркта или другого осложнения ТБМ будет задокументировано путем выполнения и сравнения МРТ головного мозга, которые будут выполнены в течение первых 5 дней и 60 дней (+/- 5 дней) после рандомизации.
|
60 дней
|
|
Разрешение воспалительной реакции крови и спинномозговой жидкости
Временное ограничение: 7 дней
|
Воспалительная реакция будет измеряться в день 0 и день 7.
|
7 дней
|
|
Чувствительность GeneXpert для диагностики ТБМ
Временное ограничение: В течение 6 недель
|
Каждый образец спинномозговой жидкости от пациентов с подозрением на ТБМ будет инокулирован в картридж GeneXpert и со стандартными культуральными измерениями (MODS), после чего результаты будут сравниваться.
|
В течение 6 недель
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Инфекции
- Инфекции центральной нервной системы
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Менингит, Бактериальный
- Бактериальные инфекции центральной нервной системы
- Туберкулез, Центральная нервная система
- Туберкулез
- Менингит
- Туберкулез Менингеальный
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Автономные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Противовоспалительные агенты
- Противоопухолевые агенты
- Противорвотные средства
- Желудочно-кишечные агенты
- Глюкокортикоиды
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Антибактериальные агенты
- Лепростатические агенты
- Индукторы фермента цитохрома Р-450
- Индукторы цитохрома P-450 CYP3A
- Противотуберкулезные агенты
- Антибиотики, Противотуберкулезные
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2B6
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C8
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C19
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C9
- Дексаметазон
- Рифампин
Другие идентификационные номера исследования
- TB-201406.01
- PGA-2000003601 (Другой идентификатор: PEER Health)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .