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Rifampicina ad alte dosi per il trattamento della meningite tubercolare: uno studio di determinazione della dose (ReDEFINe)

31 maggio 2017 aggiornato da: Universitas Padjadjaran

Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco di fase 2b che confronta la dose standard con due dosi più elevate di rifampicina per il trattamento di adulti con meningite tubercolare

La meningite tubercolare (TBM) è la forma più grave di infezione da tubercolosi con elevata mortalità. Gli attuali regimi terapeutici non sono basati su studi clinici. La rifampicina è un farmaco chiave per la TBM, ma la sua penetrazione nel cervello è limitata, suggerendo che una dose più elevata potrebbe essere più efficace.

Ci sono diverse domande molto rilevanti e in sospeso relative alla dose appropriata di rifampicina per la TBM, prima che possa essere eseguito uno studio multicentrico di fase 3. Questi sono:

  1. Il precedente studio clinico randomizzato di fase 2a (svolto nello stesso contesto di questo studio proposto) suggerisce che alte dosi di rifampicina per via endovenosa (600 mg, circa 13 mg/mg) per la TBM sono sicure e associate a un beneficio in termini di sopravvivenza negli adulti. Dato che i.v. la rifampicina non è prontamente disponibile, ciò deve essere confermato utilizzando una dose orale equivalente più elevata di rifampicina.
  2. Recente analisi farmacocinetica di uno studio di continuazione che confronta 600 mg i.v. rifampicina con 750 mg e 900 mg di rifampicina orale suggerisce che potrebbe essere necessaria una dose ancora più elevata; ma questo non è stato esaminato
  3. Sulla base di questi dati precedenti, è necessario esplorare una durata più lunga della rifampicina ad alte dosi per un successivo studio clinico randomizzato di fase 3; la risposta al trattamento nel precedente studio dello sperimentatore suggerisce che la durata ottimale potrebbe essere > 14 giorni.
  4. È necessario esplorare gli endpoint del trattamento pertinenti oltre alla mortalità, compresa la risposta neurologica, neuroradiologica e infiammatoria.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

60

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Indonesia
    • Jawa Barat
      • Bandung, Jawa Barat, Indonesia, 40161
        • Hasan Sadikin General Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

15 anni e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 15 anni.
  2. Sospetto clinico di TBM e rapporto liquor/glicemia < 0,5.
  3. Nessuna o meno di 3 giorni di chemioterapia antitubercolare per l'infezione in corso.
  4. Il paziente o il rappresentante (se il paziente è incapace) è disposto e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio.
  5. Disponibilità a consentire lo stoccaggio di campioni.

Criteri di esclusione:

I pazienti non possono entrare nello studio se si verifica una delle seguenti condizioni:

  1. Disfunzione epatica (ALT > 5 volte il limite superiore); disfunzione renale (eGFR <50 ml/min)
  2. Gravidanza o allattamento (test di gravidanza sulle urine negativo per tutte le donne in età fertile).
  3. Meningite da criptococco confermata (LFA) o meningite batterica confermata (microscopia).
  4. Rapido deterioramento clinico al momento della presentazione (ad es. segni di sepsi, perdita di coscienza o segni di edema cerebrale o ernia)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Rifampicina 450 mg (dose standard)

Venti pazienti riceveranno 1 compressa da 450 mg di Rifampicina e 2 compresse di placebo una volta al giorno per 30 giorni.

I soggetti incoscienti riceveranno farmaci per via orale tramite sondini nasogastrici (NGT).

Dopo il completamento del trattamento di un mese, i pazienti riceveranno 1 compressa da 450 mg di Rifampicina.

Insieme al farmaco in studio e al placebo, i pazienti riceveranno altri farmaci per la tubercolosi orale (INH, etambutolo e pirazinamide) e piridossina, in conformità con le linee guida del programma nazionale per la tubercolosi per 6 mesi.

I pazienti riceveranno anche desametasone a dose decrescente (in 6-8 settimane, in base al grado di gravità della TBM al momento del ricovero)
Droga: Placebo

I pazienti che ricevono 450 mg di rifampicina riceveranno ulteriori 2 compresse di placebo, mentre quelli che ricevono 900 mg di rifampicina riceveranno 1 compressa di placebo.

I pazienti che ricevono 1350 mg di rifampicina non riceveranno alcuna compressa di placebo.

Con questa disposizione, ogni soggetto riceverà 3 compresse di farmaci in studio.

Droga: Altri farmaci per la tubercolosi

Insieme al farmaco in studio e al placebo, i pazienti riceveranno altri farmaci per la tubercolosi orale (INH, etambutolo e pirazinamide) e piridossina, in conformità con le linee guida del programma nazionale per la tubercolosi per 6 mesi.

I soggetti incoscienti riceveranno farmaci orali tramite sondini nasogastrici (NGT)

Droga: Desametasone adiuvante
I pazienti riceveranno desametasone a dose decrescente (in 6-8 settimane, in base al grado di gravità della TBM al momento del ricovero)
Sperimentale: Rifampicina 900 mg per via orale

Venti pazienti riceveranno 2 compresse da 450 mg di Rifampicina e 1 compressa di placebo una volta al giorno per 30 giorni.

I soggetti incoscienti riceveranno farmaci orali tramite sondini nasogastrici (NGT)

Dopo il completamento del trattamento di un mese, i pazienti riceveranno 1 compressa da 450 mg di Rifampicina.

Insieme al farmaco in studio e al placebo, i pazienti riceveranno altri farmaci per la tubercolosi orale (INH, etambutolo e pirazinamide) e piridossina, in conformità con le linee guida del programma nazionale per la tubercolosi per 6 mesi.

I pazienti riceveranno anche desametasone a dose decrescente (in 6-8 settimane, in base al grado di gravità della TBM al momento del ricovero)
Droga: Placebo

I pazienti che ricevono 450 mg di rifampicina riceveranno ulteriori 2 compresse di placebo, mentre quelli che ricevono 900 mg di rifampicina riceveranno 1 compressa di placebo.

I pazienti che ricevono 1350 mg di rifampicina non riceveranno alcuna compressa di placebo.

Con questa disposizione, ogni soggetto riceverà 3 compresse di farmaci in studio.

Droga: Altri farmaci per la tubercolosi

Insieme al farmaco in studio e al placebo, i pazienti riceveranno altri farmaci per la tubercolosi orale (INH, etambutolo e pirazinamide) e piridossina, in conformità con le linee guida del programma nazionale per la tubercolosi per 6 mesi.

I soggetti incoscienti riceveranno farmaci orali tramite sondini nasogastrici (NGT)

Droga: Desametasone adiuvante
I pazienti riceveranno desametasone a dose decrescente (in 6-8 settimane, in base al grado di gravità della TBM al momento del ricovero)
Droga: Rifampicina

I pazienti nei bracci sperimentali riceveranno 1 o 2 compresse aggiuntive di rifampicina.

Le compresse di placebo verranno aggiunte di conseguenza, in modo che ogni soggetto dello studio riceva 3 compresse di rifampicina più placebo come descritto nella sezione Armi.

Altri nomi:
  • Rifampisina - Kimia Farma
Sperimentale: Rifampicina 1350 mg per via orale

Venti pazienti riceveranno 3 compresse da 450 mg di Rifampicina e 0 compresse di placebo una volta al giorno per 30 giorni.

I soggetti incoscienti riceveranno farmaci orali tramite sondini nasogastrici (NGT)

Dopo il completamento del trattamento di un mese, i pazienti riceveranno 1 compressa da 450 mg di Rifampicina.

Insieme al farmaco in studio e al placebo, i pazienti riceveranno altri farmaci per la tubercolosi orale (INH, etambutolo e pirazinamide) e piridossina, in conformità con le linee guida del programma nazionale per la tubercolosi per 6 mesi.

I pazienti riceveranno anche desametasone a dose decrescente (in 6-8 settimane, in base al grado di gravità della TBM al momento del ricovero)
Droga: Altri farmaci per la tubercolosi

Insieme al farmaco in studio e al placebo, i pazienti riceveranno altri farmaci per la tubercolosi orale (INH, etambutolo e pirazinamide) e piridossina, in conformità con le linee guida del programma nazionale per la tubercolosi per 6 mesi.

I soggetti incoscienti riceveranno farmaci orali tramite sondini nasogastrici (NGT)

Droga: Desametasone adiuvante
I pazienti riceveranno desametasone a dose decrescente (in 6-8 settimane, in base al grado di gravità della TBM al momento del ricovero)
Droga: Rifampicina

I pazienti nei bracci sperimentali riceveranno 1 o 2 compresse aggiuntive di rifampicina.

Le compresse di placebo verranno aggiunte di conseguenza, in modo che ogni soggetto dello studio riceva 3 compresse di rifampicina più placebo come descritto nella sezione Armi.

Altri nomi:
  • Rifampisina - Kimia Farma

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazioni di rifampicina nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF)
Lasso di tempo: Giorno 2 (+/- 1) dopo la somministrazione dei farmaci oggetto dello studio
Le concentrazioni di rifampicina nel plasma sono misurate da campioni di sangue ottenuti mediante campionamento farmacocinetico intensivo in 6 punti temporali di campionamento (h0, 1, 2, 4, 8, 12 dopo la dose). La concentrazione di rifampicina nel CSF sarà misurata utilizzando un campione di CSF prelevato mediante puntura lombare all'ora 3-6 dopo la somministrazione nello stesso giorno del prelievo di sangue.
Giorno 2 (+/- 1) dopo la somministrazione dei farmaci oggetto dello studio

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Mortalità
Lasso di tempo: 180 giorni
180 giorni
Concentrazioni di rifampicina nel plasma e nel liquido cerebrospinale allo stato stazionario
Lasso di tempo: Giorno 10 (+/- 1) dopo l'inizio del trattamento con i farmaci in studio
Le concentrazioni di rifampicina nel plasma sono misurate da campioni di sangue ottenuti mediante campionamento farmacocinetico intensivo in 6 punti temporali di campionamento (h0, 1, 2, 4, 8, 12 dopo la dose). La concentrazione di rifampicina nel CSF sarà misurata utilizzando un campione di CSF prelevato mediante puntura lombare all'ora 3-6 dopo la somministrazione nello stesso giorno del prelievo di sangue.
Giorno 10 (+/- 1) dopo l'inizio del trattamento con i farmaci in studio
Grado 3 e 4 ed eventi avversi gravi
Lasso di tempo: Entro 60 giorni
Determinato mediante misurazione della funzionalità epatica, ematologia, intolleranza gastrointestinale e ipersensibilità ai giorni 3, 7, 10, 14, 30, 45 e 60
Entro 60 giorni
Risposta neurologica
Lasso di tempo: Entro 60 giorni
Risposte neurologiche che mostrano sia un miglioramento (ad es. tempo alla risoluzione della virgola, tempo alla risoluzione della febbre) e il peggioramento (tempo allo sviluppo dei deficit neurologici) saranno misurati e registrati ai giorni 3, 7, 30 e 60.
Entro 60 giorni
Risposta neuroradiologica
Lasso di tempo: 60 giorni
Lo sviluppo di infarto o altra complicazione della TBM sarà documentato eseguendo e confrontando la risonanza magnetica cerebrale che verrà eseguita entro i primi 5 giorni e 60 giorni (+/- 5 giorni) dopo la randomizzazione
60 giorni
Risoluzione della risposta infiammatoria del sangue e del CSF
Lasso di tempo: 7 giorni
La risposta infiammatoria sarà misurata al giorno 0 e al giorno 7
7 giorni
Sensibilità di GeneXpert per la diagnosi di TBM
Lasso di tempo: Entro 6 settimane
Ogni campione di CSF di pazienti che vengono con sospetto di TBM verrà inoculato nella cartuccia GeneXpert e nelle misure di coltura standard (MODS) e il risultato verrà confrontato.
Entro 6 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Universitas Padjadjaran

Collaboratori

Radboud University Medical Center
United States Agency for International Development (USAID)

Investigatori

  • Investigatore principale: Rovina Ruslami, M.D., PhD, Faculty of Medicine Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 dicembre 2014

Completamento primario (Effettivo)

5 novembre 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

5 maggio 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 giugno 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

20 giugno 2014

Primo Inserito (Stima)

23 giugno 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

1 giugno 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

31 maggio 2017

Ultimo verificato

1 dicembre 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • TB-201406.01
  • PGA-2000003601 (Altro identificatore: PEER Health)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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