플로리다의 소아 낭포성 섬유증 환자에서 비결핵성 마이코박테리아(NTM)의 유병률을 결정하기 위한 전향적, 다기관, 공동 연구

NTM(Non-tuberculous Mycobacteria)은 북미 지역에서 점점 더 많이 보고되고 있는 이질적인 유기체 그룹입니다1, 2 그리고 면역저하가 없는 사람, 중년 노인, 비흡연 여성, 기저 폐 질환이 있는 고위험 인구 및 낭포성 섬유증(CF) 인구도 있습니다.

낭포성 섬유증(CF)은 백인에서 가장 흔한 상염색체 열성 장애로, 낭포성 섬유증 막관통 조절인자(CFTR) 유전자의 돌연변이 결과입니다. 보균율은 1:25로 추정되며 백인의 1:3500 출생이 CF에 영향을 받습니다. 최근 몇 년 동안 CFTR 유전자 돌연변이의 광범위한 스펙트럼이 확인되었으며 특히 호흡기 계통의 광범위한 장애가 이러한 유전적 이상과 관련이 있을 것으로 예상됩니다. 특정 기도 감염에 대한 소인은 질병의 과정을 바꿀 수 있는 많은 변형 유전자뿐만 아니라 이러한 돌연변이 중 일부의 특징일 수 있습니다.

이 질병은 주로 위장관과 호흡기에 영향을 미칩니다. 후자의 감염성 합병증은 이 환자의 이환율과 기대 수명의 주된 결정 요인입니다.

낭포성 섬유증 환자는 또한 만성 기도 감염을 앓을 위험이 높으며 점점 더 확인되는 미생물 중 하나는 비결핵 항산균입니다. NTM은 이러한 환자의 결과와 수명의 주요 결정 요인인 폐 기능 저하에 잠재적인 기여를 하는 것으로 나타났습니다.

CF 환자는 질병이 진행됨에 따라 만성 세균성 폐 감염이 있기 때문에 NTM의 임상 징후 및 증상은 종종 기저 질환과 구별하기 어렵습니다. 낭포성 섬유증에서 폐 기능 저하에 대한 NTM의 기여도를 잠재적으로 과소평가하는 것은 이러한 환자의 최종 결과에 추가적인 위험이 될 수 있습니다. 전통적으로 기도의 콜로니저로 간주되는 다양한 미생물은 빈도가 증가하고 새로운 임상적 중요성5, 6을 가정하고 있으며 이전에 알려지지 않은 알려진 유기체 유형이 새롭고 불길한 임상적 중요성을 띠고 있습니다.7 실무 임상의에게 NTM은 CF 집단에서 발생률이 증가하는 것으로 보이지만 이 관찰의 중요성은 확고하게 확립되지 않았습니다. 조직 침입의 증거 없이 호흡기로부터 유기체를 분리하는 것으로 정의되는 "집락화"의 개념은 주로 M. avium-complex 감염과 관련하여 과거에 여러 조사자들에 의해 지지되었습니다.8, 9 고해상도 CT 스캐닝(HRCT)의 출현으로 이제 이러한 환자 중 많은 수가 실질 침범, 일반적으로 결절 패턴의 특징을 보이는 것으로 나타나 적어도 일부 환자에서는 "집락화"라는 용어가 잘못되었을 수 있음을 시사합니다. , 이 개념은 NTM 감염의 전체 중요성이 CF 환자에서 과소평가될 수 있음을 나타내는 직접적인 생체 증거에 의해 뒷받침되었습니다. 콜로니화(colonization), 활동성 질병(active disease)과 같은 용어를 사용하기 보다는 질병의 급속한 진행을 기반으로 즉각적인 치료가 필요한 환자와 결정이 지연될 수 있는 환자를 구분해야 한다고 제안되었습니다.12 CF 환자로부터 동일한 Mycobacterium의 반복적인 분리는 나태한 감염을 나타낼 수 있으며 이러한 환자는 궁극적으로 치료가 필요한 임상 증상이 발생할 위험이 있습니다. 이 관찰은 NTM에 대한 다중 양성 가래 배양을 가진 CF 환자가 육아종 마이코박테리아 질환의 조직학적 증거를 가질 가능성이 더 높다는 것을 나타내는 일련의 자가시각 연구13에 의해 뒷받침됩니다. 추가 연구11는 약 14년 후 전격성 질병을 초래하는 NTM 감염 육아종의 생체 증거가 있는 환자에 대해 보고하며, 솔직한 감염이 오랜 기간 동안 무증상일 수 있음을 시사합니다. CF에 내재된 폐 질환의 예측 가능하지만 가변적인 진행은 NTM에 의한 만성 감염이 그러한 감소의 기울기를 더할 수 있는 가능한 기여로부터 쉽게 분리될 수 없습니다. 따라서 이러한 환자의 폐 기능 저하를 악화시키는 이러한 무증상 감염의 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다. 임상적 관점에서 일련의 고해상도 흉부 컴퓨터 단층 촬영(HRCT)의 미묘한 변화는 캐비테이션 및/또는 돌이킬 수 없는 폐 손상이 발생하기 전에 조기 진단 및 개입을 가능하게 할 수 있습니다.10 NTM 중에서 Mycobacterium abscessus는 빠르게 성장하는 mycobacteria의 구성원입니다. 식별이 개선되면서 현재 이 유기체가 급성장하는 마이코박테리아 호흡기 질환 분리주의 약 80%를 차지하는 것으로 알려져 있습니다.9 1990년대 이전에는 임상적으로 중요한 NTM 감염 합병증 보고가 거의 없었으며 그 중 7건은 M. abscessus였습니다.11 이 질병의 자연 경과는 다양할 수 있지만, 낭포성 섬유증과 같은 근본적인 폐 질환이 있는 환자에서 더 심각한 과정을 따르는 것으로 보입니다.14 M. abscessus의 치료는 복잡합니다. 분리균은 표준 항결핵제에 균일하게 내성이 있으며 일반적으로 비경구 항생제와 새로운 경구용 마크로라이드에만 감수성이 있습니다. 이 유기체는 근절하기 어려운 것으로 악명이 높습니다. 빠르게 성장하는 마이코박테리아14에 감염된 154명의 환자에 대한 보고서에서 M. abscessus에 감염된 10명의 환자만이 "치유"를 나타냈으며, 후자는 호흡기 증상이 기준선으로 돌아가고 가래가 도말로 되돌려져 적어도 10년 동안 배양 음성으로 전환되는 것으로 정의됩니다. 일년. CF가 아닌 환자에서 NTM으로 인한 감염률과 이환율이 증가하고 있다는 사실이 수년 동안 주목되어 왔습니다.1, 9 이 개념은 최근 온타리오의 마이코박테리아 감염 유병률에 대한 보고서에 의해 뒷받침되었습니다. 유병률은 1997년 9.1/100,000에서 2002년 16.5/100,000, 2003년 14.2/100,000으로 유의하게 증가하였다(p<0.001). M. tuberculosis 감염률이 1997년 6.9/100,000에서 2003년 5.4/100,00으로 우연히 유의미한(<0.001) 감소가 기록되었습니다15. 이러한 NTM 유병률 증가 추세가 CF에서도 발생하는지 여부는 문헌에서 공식적으로 다루어지지 않았습니다.

낭포성 섬유증에서 NTM의 역학을 다루는 미국과 유럽의 많은 연구가 발표되었습니다. 이러한 연구는 세계의 다양한 지역과 다양한 기관 간에 감염 유기체의 발생률과 특성에 큰 변동성이 있음을 시사합니다. 임상적 인상은 비-CF 환자와 병행하여 CF에서 NTM의 유병률이 증가하는 추세를 뒷받침하지만, 반복 연구의 부재와 센터 및 지역 간의 불일치로 인한 제한으로 인해 이 주제에 대한 확고한 진술을 허용하지 않습니다.

CF가 아닌 환자 1, 2에서 NTM으로 인한 감염률 및 이환율의 증가는 CF 환자들 사이에서 유사한 추세일 가능성이 높습니다. 미국에서 채플 힐 3에 있는 노스캐롤라이나 대학의 1992년 연구는 미국 남동부에서 NTM 감염을 가진 CF 환자의 높은 유병률을 보여주었습니다. 87명의 환자 중 17명(19.5%)을 연구했습니다. NTM에 대해 적어도 하나의 양성 배양을 가졌습니다. 1993년 University of Washington 4에서 64명의 성인 환자 중 유병률이 12.5%인 것으로 보고되었습니다.

미국에서 CF 환자의 NTM 유병률에 관한 Olivier et al5의 주요 간행물은 전체 유병률이 13%이며, 성인에서 가장 흔한 유기체는 M. avium-complex(MAC)입니다.

젊은 CF 환자에서 NTM 감염의 유병률과 중요성에 대한 데이터는 명확하지 않습니다. 여러 연구에 따르면 CF 소아 인구의 NTM 감염은 3-7로 낮지만 수치는 전 세계적으로 다양합니다. 파리에 있는 Necker Hospital for Sick Children의 연구8에서는 평균 연령이 11.9세(2.5~22세)인 소아의 유병률이 5%인 것으로 나타났습니다. 또한 M. abscessus가 성인에서 가장 흔한 균인 MAC이 아니라 소아 인구에서 우세한 균인 것으로 밝혀졌습니다.

Olivier 연구 5는 NTM의 유병률이 미국 남동부 지역에서 특히 높다는 것을 확인했습니다. 이전에 Chapel Hill에 있는 노스캐롤라이나 대학의 성인 CF 센터에서 실시한 연구에서 19.5%의 유병률이 나타났습니다. 따라서 동일한 의료 센터의 최근 소아과 연구에서 12세 미만의 CF 환자를 후향적으로 검토한 결과 3년 동안 BAL에서 NTM의 전체 유병률이 6.1%, 10년 동안 의료 기록 검사를 사용하여 3.9%가 발견된 것은 특히 중요합니다. - 년 기간.

수집된 이 정보는 CF 소아 인구의 미생물 특성에 대한 이해를 심화하고 NTM이 이 지역에서 식민화 및 가능한 질병 원인에 어느 정도 역할을 하는지를 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 연구자들은 이 역할이 과소평가되었다고 생각합니다. 정보를 사용할 수 있게 되면 조사관은 이 감염을 처리하는 더 나은 계획을 세울 수 있습니다.