Проспективное многоцентровое совместное исследование по определению распространенности нетуберкулезных микобактерий (НТМ) у детей с муковисцидозом во Флориде

Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) представляют собой гетерогенную группу организмов, о которых все чаще сообщают в Северной Америке 1, 2 и которые признаны легочными патогенами у лиц без иммунодефицита, у людей среднего и пожилого возраста, у некурящих женщин, за исключением популяция высокого риска с сопутствующим заболеванием легких, а также популяция с кистозным фиброзом (МВ).

Кистозный фиброз (МВ) является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием у представителей европеоидной расы, возникающим в результате мутаций в гене трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). Частота носительства оценивается в 1:25, и 1:3500 живорождений у представителей европеоидной расы страдают муковисцидозом. В последние годы был идентифицирован расширяющийся спектр мутаций гена CFTR, и ожидается, что с некоторыми из этих генетических аномалий будет связан все более широкий спектр нарушений, особенно дыхательной системы. Предрасположенность к специфическим инфекциям дыхательных путей может быть признаком некоторых из этих мутаций, а также многих модифицирующих генов, которые могут изменить течение заболевания.

Заболевание преимущественно поражает желудочно-кишечный тракт и дыхательную систему. Инфекционные осложнения последних являются преобладающими детерминантами заболеваемости и продолжительности жизни у этих больных.

Пациенты с муковисцидозом также подвержены высокому риску развития хронических инфекций дыхательных путей, и одним из все чаще идентифицируемых микроорганизмов являются нетуберкулезные микобактерии. Было показано, что NTM является потенциальным фактором снижения функции легких, что является основным фактором, определяющим исход и продолжительность жизни этих пациентов.

Поскольку у пациентов с муковисцидозом по мере прогрессирования заболевания развиваются хронические бактериальные легочные инфекции, клинические признаки и симптомы НТМ часто трудно отличить от основного заболевания. Такая потенциальная недооценка вклада НТМ в снижение функции легких при муковисцидозе может быть дополнительным риском для конечного исхода у этих пациентов. Разнообразие микроорганизмов, традиционно считавшихся колонизаторами дыхательных путей, увеличивается по частоте и приобретает новое клиническое значение5, 6, а ранее неизвестные типы известных организмов приобретают новое и зловещее клиническое значение7. Практикующему врачу кажется, что заболеваемость НТМ среди населения с муковисцидозом увеличивается, но значимость этого наблюдения не была точно установлена. Концепция «колонизации», определяемая как изоляция организма из дыхательных путей без признаков тканевой инвазии, в прошлом поддерживалась несколькими исследователями, в основном в связи с инфекцией M. avium-complex.8, 9 С появлением компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) оказалось, что у многих из этих пациентов имеются признаки паренхиматозного поражения, обычно узлового характера, что позволяет предположить, что термин «колонизация», по крайней мере, у некоторых пациентов, может быть ошибочным10 , это мнение также подтверждается прямыми биоптическими данными11, указывающими на возможность того, что полное значение инфекции NTM может быть недооценено у пациентов с муковисцидозом. Было предложено вместо использования таких терминов, как колонизация и активное заболевание, проводить различие между пациентами, которым требуется немедленная терапия из-за быстрого прогрессирования заболевания, и теми, у кого решение может быть отложено.12 Повторное выделение одной и той же микобактерии у пациента с муковисцидозом может свидетельствовать о вялотекущей инфекции, и у этих пациентов может быть риск развития клинических симптомов, которые в конечном итоге потребуют лечения. Это наблюдение подтверждается серией аутоптических исследований13, показывающих, что у пациентов с муковисцидозом, у которых есть множественные положительные результаты посева мокроты на НТМ, более вероятно наличие гистологических признаков гранулематозной микобактериальной болезни. В дополнительном исследовании11 сообщается о пациенте, у которого были биоптические признаки гранулемы с инфекцией NTM, что привело к молниеносному заболеванию примерно через 14 лет, предполагая, что явные инфекции могут быть субклиническими в течение длительного периода времени. Предсказуемое, но вариабельное прогрессирование заболевания легких, присущее МВ, не может быть легко отделено от возможного вклада хронической инфекции, вызванной НТМ, в наклон такого снижения. Таким образом, роль таких скрытых инфекций в усугублении снижения легочной функции у таких пациентов еще предстоит выяснить. С клинической точки зрения незначительные изменения на серийной компьютерной томографии грудной клетки высокого разрешения (КТВР) могут способствовать более ранней диагностике и вмешательству до развития кавитации и/или необратимого повреждения легких.10 Из НТМ Mycobacterium abscessus относится к быстрорастущим микобактериям. Благодаря улучшениям в идентификации теперь известно, что на этот микроорганизм приходится примерно 80% быстрорастущих изолятов микобактерий респираторных заболеваний.9 До 1990-х годов было немного сообщений о клинически значимой инфекции NTM, осложняющей муковисцидоз, семь из которых были случаями M. abscessus.11 Хотя естественное течение этого заболевания может варьироваться, оно протекает более молниеносно у пациентов с сопутствующими заболеваниями легких, такими как кистозный фиброз.14 Лечение M.abscessus комплексное. Изоляты одинаково устойчивы к стандартным противотуберкулезным препаратам и, как правило, чувствительны только к парентеральным антибиотикам и более новым пероральным макролидам. Организм, как известно, трудно искоренить. В отчете о 154 пациентах, инфицированных быстрорастущими микобактериями14, только у 10 пациентов, инфицированных M.abscessus, наблюдалось «излечение», причем последнее определялось как возвращение респираторных симптомов к исходному уровню и возврат мокроты к отрицательным результатам мазка и посева в течение не менее 1 год. В течение многих лет отмечалось, что уровень инфицирования и заболеваемости НТМ и от него у пациентов, не страдающих муковисцидозом, увеличивается.1, 9 Недавно это мнение было подтверждено отчетом о распространенности микобактериальной инфекции в Онтарио. Распространенность значительно возросла (p<0,001) с 9,1/100 000 в 1997 г. до 16,5/100 000 в 2002 г. и 14,2/100 000 в 2003 г. Было отмечено случайное значительное (<0,001) снижение частоты инфицирования M.tuberculosis с 6,9/100 000 в 1997 г. до 5,4/100 000 в 2003 г.15. Возникает ли такая тенденция к увеличению распространенности НТМ при МВ, официально в литературе не обсуждалось.

Опубликован ряд исследований из США и Европы, посвященных эпидемиологии НТМ при муковисцидозе. Эти исследования предполагают большую вариабельность заболеваемости и характера возбудителей между различными регионами мира и различными учреждениями. В то время как клиническое впечатление подтверждает тенденцию к увеличению распространенности НТМ при МВ параллельно с пациентами без МВ, отсутствие повторных исследований и ограничения, налагаемые несоответствиями между центрами и регионами, не позволяют сделать твердое заявление по этому вопросу.

Увеличение частоты инфекций и заболеваемости от НТМ у пациентов без МВ 1, 2, вероятно, имеет аналогичную тенденцию среди пациентов с МВ. В США исследование 1992 года, проведенное Университетом Северной Каролины в Чапел-Хилл 3, выявило высокую распространенность пациентов с муковисцидозом с инфекцией NTM на юго-востоке США. Из 87 больных обследовано 17 (19,5%) имели хотя бы одну положительную культуру на НТМ. Исследование, проведенное в 1993 году в Вашингтонском университете 4, показало распространенность 12,5% среди 64 взрослых пациентов.

Ключевые публикации о распространенности НТМ у пациентов с муковисцидозом в США, опубликованные Olivier et al5, показали, что общая распространенность составляет 13%, при этом наиболее распространенными микроорганизмами у взрослых являются M. avium-complex (MAC).

Данные о распространенности и значимости НТМ-инфекций у более молодых пациентов с муковисцидозом менее ясны. Несколько исследований показывают, что инфекция НТМ в педиатрической популяции с муковисцидозом находится на низком уровне 3-7, но цифры варьируются по всему миру. Исследование, проведенное в больнице Necker для больных детей в Париже8, показало распространенность 5% среди детей со средним возрастом 11,9 лет (от 2,5 до 22 лет). Выяснилось также, что M. abscessus был преобладающим микроорганизмом среди детей, а не MAC, наиболее распространенным микроорганизмом у взрослых.

Исследования Оливье 5 подтвердили, что распространенность НТМ особенно высока на юго-востоке США, как ранее предполагалось в исследовании центра муковисцидоза для взрослых Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл 3, которое показало распространенность 19,5%. Поэтому представляет особый интерес тот факт, что недавнее педиатрическое исследование, проведенное в том же медицинском центре 9, ретроспективно рассмотрело пациентов с муковисцидозом моложе 12 лет и выявило 6,1% общей распространенности НТМ в БАЛ в течение 3 лет и 3,9% при осмотре медицинской документации в течение 10 лет. - годовой период.

Эта собранная информация поможет углубить понимание природы микробиологии нашей педиатрической популяции муковисцидоза и того, в какой степени НТМ играют роль в колонизации и возможной этиологии заболевания в этом регионе страны. Исследователи считают, что эта роль недооценена. Как только информация станет доступной, следователи смогут разработать более эффективные планы борьбы с этой инфекцией.