Um estudo prospectivo, multicêntrico e colaborativo para determinar a prevalência de micobactérias não tuberculosas (NTM) em pacientes pediátricos com fibrose cística na Flórida

As micobactérias não tuberculosas (NTM) são um grupo heterogêneo de organismos que têm sido cada vez mais relatados na América do Norte 1, 2 e reconhecidos como patógenos pulmonares em pessoas não imunocomprometidas, em idosos de meia-idade, mulheres não fumantes, além dos população de alto risco com doença pulmonar subjacente e também na população com fibrose cística (FC).

A fibrose cística (FC) é a doença autossômica recessiva mais comum em caucasianos, resultado de mutações no gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR). A taxa de portadores é estimada em 1:25, e 1:3.500 nascidos vivos em caucasianos são afetados com FC. Um amplo espectro de mutações do gene CFTR foi identificado nos últimos anos e espera-se que uma ampla variedade de distúrbios, particularmente do sistema respiratório, esteja associada a algumas dessas anormalidades genéticas. A predisposição a infecções específicas das vias aéreas pode ser uma característica de algumas dessas mutações, bem como de muitos genes modificadores que podem alterar o curso da doença.

A doença afeta predominantemente o trato gastrointestinal e o sistema respiratório. As complicações infecciosas destes últimos são os determinantes predominantes de morbidade e expectativa de vida nesses pacientes.

Pacientes com fibrose cística também correm alto risco de sofrer infecções crônicas das vias aéreas, e um dos microrganismos cada vez mais identificados é a micobactéria não tuberculosa. A NTM demonstrou ser um potencial contribuinte para o declínio da função pulmonar, o principal determinante do resultado e longevidade desses pacientes.

Como os pacientes com FC têm infecções pulmonares bacterianas crônicas à medida que a doença progride, os sinais e sintomas clínicos da MNT são muitas vezes difíceis de distinguir da doença subjacente. Essa potencial subestimação da contribuição das MNT para o declínio da função pulmonar na fibrose cística pode ser um risco adicional para o desfecho final desses pacientes. Uma variedade de microorganismos tradicionalmente considerados colonizadores das vias aéreas tem aumentado em frequência e assumindo novo significado clínico5, 6, e tipos previamente desconhecidos de organismos conhecidos estão assumindo um novo e ameaçador significado clínico.7 Para o clínico praticante, a incidência de MNT parece estar aumentando entre a população com FC, mas o significado dessa observação não foi firmemente estabelecido. O conceito de "colonização", definido como o isolamento do organismo do trato respiratório sem evidência de invasão tecidual, foi apoiado por vários investigadores no passado, principalmente em associação com infecção pelo complexo M. avium.8, 9 Com o surgimento da tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), agora parece que muitos desses pacientes apresentam características de envolvimento parenquimatoso, geralmente de padrão nodular, sugerindo que o termo "colonização", pelo menos em alguns pacientes, pode ser errôneo10 , essa noção também foi apoiada por evidências bióticas diretas11, indicando a possibilidade de que o significado total da infecção por MNT pode ser subestimado em pacientes com FC. Foi proposto que, em vez de usar terminologias como colonização e doença ativa, a distinção deveria ser entre pacientes que requerem terapia imediata com base na rápida progressão de sua doença e aqueles em quem a decisão pode ser adiada.12 O isolamento repetido do mesmo Mycobacterium de um paciente com FC pode ser indicativo de infecção indolente e esses pacientes podem estar em risco de desenvolver sintomas clínicos que acabarão por requerer tratamento. Esta observação é corroborada por uma série de estudos autópticos13 indicando que pacientes com FC que apresentam múltiplas culturas de escarro positivas para MNT têm maior probabilidade de apresentar evidência histológica de doença micobacteriana granulomatosa. Um estudo adicional11 relata um paciente que apresentou evidência biótica de granulomas com infecção por MNT resultando em doença fulminante cerca de 14 anos depois, sugerindo que infecções francas podem ser subclínicas por um longo período de tempo. A progressão previsível, mas variável, da doença pulmonar inerente à FC não pode ser facilmente dissociada de uma possível contribuição que a infecção crônica por MNT pode adicionar à inclinação desse declínio. Assim, o papel dessas infecções silenciosas na exacerbação do declínio da função pulmonar nesses pacientes ainda precisa ser elucidado. Do ponto de vista clínico, alterações sutis na tomografia computadorizada de tórax (TCAR) de alta resolução seriada podem permitir diagnóstico e intervenção precoces antes do desenvolvimento de cavitação e/ou dano pulmonar irreversível.10 Da MNT, Mycobacterium abscessus é um membro das micobactérias de crescimento rápido. Com melhorias na identificação, sabe-se agora que este organismo é responsável por aproximadamente 80% dos isolados de doenças respiratórias micobacterianas de crescimento rápido.9 Antes da década de 1990, havia poucos relatos de infecção clinicamente importante por MNT complicando FC, dos quais sete eram casos de M. abscessus.11 Embora a história natural desta doença possa variar, ela parece seguir um curso mais fulminante em pacientes com doenças pulmonares subjacentes, como fibrose cística.14 O tratamento do M. abscessus é complexo. Os isolados são uniformemente resistentes aos medicamentos antituberculose padrão e geralmente são suscetíveis apenas a antibióticos parenterais e aos macrólidos orais mais recentes. O organismo é notoriamente difícil de erradicar. Em um relato de 154 pacientes infectados com micobactérias de crescimento rápido14, apenas 10 pacientes infectados com M. abscessus exibiram uma "cura", sendo esta última definida como um retorno dos sintomas respiratórios aos valores basais e reversão do escarro para baciloscopia e negatividade da cultura por pelo menos 1 ano. Tem sido observado por muitos anos que as taxas de infecção e morbidade com e de MNT em pacientes não com FC têm aumentado.1, 9 Essa noção foi recentemente apoiada por um relatório sobre a prevalência de infecção micobacteriana em Ontário. A prevalência aumentou significativamente (p<0,001) de 9,1/100.000 em 1997 para 16,5/100.000 em 2002 e 14,2/100.000 em 2003. Foi observada uma queda coincidente significativa (<0,001) na taxa de infecção por M. tuberculosis de 6,9/100.000 em 1997 para 5,4/100.000 em 200315. Se tal tendência de aumento da prevalência de MNT também ocorre na FC não foi formalmente abordado na literatura.

Vários estudos dos EUA e da Europa abordando a epidemiologia da MNT na fibrose cística foram publicados. Esses estudos sugerem uma grande variabilidade na incidência e na natureza dos organismos infectantes entre várias regiões do mundo e várias instituições. Embora a impressão clínica sustente uma tendência de aumento da prevalência de MNT em pacientes com FC paralelamente aos não-FC, a ausência de estudos repetidos e as limitações impostas pelas inconsistências entre centros e regiões não permitem uma afirmação firme sobre esse assunto.

As taxas crescentes de infecção e morbidade por MNT em pacientes sem FC 1, 2 provavelmente têm uma tendência semelhante entre os pacientes com FC. Nos Estados Unidos, um estudo de 1992 da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill 3 revelou uma alta prevalência de pacientes com FC com infecção por MNT no sudeste dos Estados Unidos. Dos 87 pacientes estudados, 17 (19,5%) tiveram pelo menos uma cultura positiva para MNT. Um estudo de 1993 foi relatado pela Universidade de Washington 4 revelando uma prevalência de 12,5% entre seus 64 pacientes adultos.

As principais publicações sobre a prevalência de MNT em pacientes com FC nos EUA por Olivier et al5 revelaram uma prevalência geral de 13%, sendo o M. avium-complex (MAC) o organismo mais comum em adultos.

Os dados sobre a prevalência e importância das infecções por MNT em pacientes jovens com FC são menos claros. Vários estudos sugerem que a infecção por MNT na população pediátrica com FC é baixa 3-7, mas os números variam em todo o mundo. Um estudo do Necker Hospital for Sick Children em Paris8 revelou uma prevalência de 5% em crianças com idade média de 11,9 anos (2,5 a 22 anos). Também revelou que o M. abscessus era o organismo predominante entre a população pediátrica, em vez do MAC, o organismo mais comum em adultos.

Os estudos de Olivier 5 confirmaram que a prevalência de MNT é particularmente alta no sudeste dos EUA, conforme sugerido anteriormente por um estudo do centro de FC para adultos da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill 3 que revelou uma prevalência de 19,5%. É, portanto, de particular interesse que um estudo pediátrico recente do mesmo centro médico 9 revisou retrospectivamente pacientes com FC com menos de 12 anos de idade e encontrou 6,1% de prevalência geral de MNT em LBAs em 3 anos e 3,9% usando exame de prontuário médico em 10 - período do ano.

Essas informações coletadas ajudarão a aprofundar a compreensão da natureza da microbiologia de nossa população pediátrica com FC e até que ponto as MNT desempenham um papel na colonização e possível causa da doença nessa região do país. Os investigadores acham que esse papel é subestimado. Assim que as informações estiverem disponíveis, os investigadores poderão fazer planos melhores para lidar com essa infecção.