En prospektiv, multisenter, samarbeidsstudie for å bestemme prevalensen av ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) hos pediatriske pasienter med cystisk fibrose i Florida

Ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) er en heterogen gruppe organismer som i økende grad har blitt rapportert i Nord-Amerika 1, 2 og anerkjent for å være et lungepatogen hos ikke-immunkompromitterte personer, hos middelaldrende eldre, ikke-røykende kvinner, bortsett fra høyrisikopopulasjon med underliggende lungesykdom, og også i populasjonen med cystisk fibrose (CF).

Cystisk fibrose (CF) er den vanligste autosomale recessive lidelsen hos kaukasiere, et resultat av mutasjoner i CFTR-genet (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Bærerraten er estimert til 1:25, og 1:3500 levendefødte i kaukasiere er rammet av CF. Et utvidende spekter av mutasjoner av CFTR-genet har blitt identifisert de siste årene, og et utvidet utvalg av lidelser, spesielt i luftveiene, forventes å være assosiert med noen av disse genetiske abnormitetene. Predisposisjonen for spesifikke luftveisinfeksjoner kan være et trekk ved noen av disse mutasjonene, så vel som mange modifiserende gener som kan endre sykdomsforløpet.

Sykdommen påvirker hovedsakelig GI-kanalen og luftveiene. Infeksiøse komplikasjoner av sistnevnte er de dominerende faktorene for sykelighet og forventet levealder hos disse pasientene.

Pasienter med cystisk fibrose har også høy risiko for å lide av kroniske luftveisinfeksjoner, og en av de stadig mer identifiserte mikroorganismene er ikke-tuberkuløse mykobakterier. NTM har vist seg å være en potensiell bidragsyter til nedgang i lungefunksjon, den viktigste bestemmende faktoren for utfall og levetid for disse pasientene.

Siden pasienter med CF har kroniske bakterielle lungeinfeksjoner etter hvert som sykdommen utvikler seg, er de kliniske tegnene og symptomene på NTM ofte vanskelig å skille fra den underliggende sykdommen. En slik potensiell undervurdering av bidraget til NTM til nedgang i lungefunksjonen ved cystisk fibrose kan være en ekstra risiko for det endelige resultatet til disse pasientene. En rekke mikroorganismer som tradisjonelt anses som kolonisatorer av luftveiene, har økt i frekvens og antatt ny klinisk betydning5, 6, og tidligere ukjente typer kjente organismer får en ny og illevarslende klinisk betydning.7 For den praktiserende klinikeren ser NTM ut til å øke i insidens blant CF-populasjonen, men betydningen av denne observasjonen er ikke fastslått. Konseptet "kolonisering", definert som isolering av organismen fra luftveiene uten bevis for vevsinvasjon, ble støttet av flere etterforskere tidligere, hovedsakelig i forbindelse med M. avium-complex-infeksjon.8, 9 Med fremveksten av høyoppløselig CT-skanning (HRCT), ser det nå ut til at mange av disse pasientene har trekk ved parenkymal involvering, vanligvis av et nodulært mønster, noe som tyder på at begrepet "kolonisering", i det minste hos noen pasienter, kan være feil10 , har denne oppfatningen også blitt støttet av direkte bioptiske bevis11, noe som indikerer muligheten for at den fulle betydningen av infeksjon med NTM kan være undervurdert hos pasienter med CF. Det har blitt foreslått at i stedet for å bruke terminologier som kolonisering og aktiv sykdom, bør skillet skilles mellom pasienter som trenger umiddelbar terapi på grunnlag av den raske progresjonen av sykdommen og de som avgjørelsen kan utsettes for.12 Gjentatt isolering av den samme mykobakterien fra en pasient med CF kan være indikasjon på indolent infeksjon, og disse pasientene kan ha risiko for å utvikle kliniske symptomer som til slutt vil kreve behandling. Denne observasjonen støttes av en serie autoptiske studier13 som indikerer at pasienter med CF som har flere positive sputumkulturer for NTM er mer sannsynlig å ha histologiske bevis på granulomatøs mykobakteriell sykdom. En ytterligere studie11 rapporterer om en pasient som hadde bioptiske tegn på granulomer med NTM-infeksjon som resulterte i fulminant sykdom rundt 14 år senere, noe som tyder på at oppriktige infeksjoner kan være subkliniske i lang tid. Den forutsigbare, men variable progresjonen av lungesykdommen som er iboende til CF, kan ikke lett kobles fra et mulig bidrag som kronisk infeksjon med NTM kan legge til hellingen av en slik nedgang. Rollen til slike stille infeksjoner for å forverre nedgangen i lungefunksjonen hos slike pasienter gjenstår derfor å bli belyst. Fra et klinisk perspektiv kan subtile endringer på seriell høyoppløselig datastyrt tomografi av brystet (HRCT) muliggjøre tidligere diagnose og intervensjon før utvikling av kavitasjon og/eller irreversibel lungeskade.10 Av NTM er Mycobacterium abscessus medlem av de raskt voksende mykobakteriene. Med forbedringer i identifisering er det nå kjent at denne organismen står for omtrent 80 % av isolatene av raskt voksende mykobakterielle luftveissykdommer.9 Før 1990-tallet var det få rapporter om klinisk viktig NTM-infeksjon som kompliserte CF, hvorav syv var tilfeller av M. abscessus.11 Selv om den naturlige historien til denne sykdommen kan variere, ser den ut til å følge et mer fulminant forløp hos pasienter med underliggende lungesykdommer som cystisk fibrose.14 Behandlingen av M. abscessus er kompleks. Isolatene er jevnt resistente mot standard antituberkulosemedisiner og er generelt bare mottakelige for parenterale antibiotika og de nyere orale makrolidene. Organismen er notorisk vanskelig å utrydde. I en rapport med 154 pasienter infisert med raskt voksende mykobakterier14, viste bare 10 pasienter infisert med M. abscessus en "kur", sistnevnte ble definert som en retur av luftveissymptomer til baseline og reversering av sputum til utstryk og kulturnegativitet i minst 1 år. Det har vært registrert i mange år at infeksjons- og sykelighetsratene med og fra NTM hos ikke-CF-pasienter har vært økende.1, 9 Denne oppfatningen har nylig blitt støttet av en rapport om prevalensen av mykobakteriell infeksjon i Ontario. Prevalensen økte betydelig (p<0,001) fra 9,1/100 000 i 1997 til 16,5/100 000 i 2002, og 14,2/100 000 i 2003. En tilfeldig signifikant (<0,001) nedgang i frekvensen av M. tuberculosis-infeksjon fra 6,9/100 000 i 1997 til 5,4/100,00 i 2003 ble notert15. Hvorvidt en slik trend med økende prevalens av NTM også forekommer ved CF er ikke formelt tatt opp i litteraturen.

En rekke studier fra USA og Europa som tar for seg epidemiologien til NTM ved cystisk fibrose er publisert. Disse studiene antyder en stor variasjon i forekomsten og naturen til de infiserte organismene mellom ulike regioner i verden og ulike institusjoner. Mens det kliniske inntrykket vil støtte en trend med økende prevalens av NTM i CF parallelt med ikke-CF-pasienter, tillater ikke fraværet av gjentatte studier og begrensningene pålagt av inkonsekvensene mellom sentre og regioner en sikker uttalelse om dette emnet.

Den økende frekvensen av infeksjon og sykelighet fra NTM hos ikke-CF-pasienter 1, 2 er sannsynligvis en lignende trend blant pasienter med CF. I USA avslørte en studie fra 1992 fra University of North Carolina ved Chapel Hill 3 en høy prevalens av CF-pasienter med NTM-infeksjon i det sørøstlige USA. Av 87 pasienter studerte 17 (19,5 %) hadde minst én positiv kultur for NTM. En studie fra 1993 ble rapportert fra University of Washington 4 som avslørte en prevalens på 12,5 % blant deres 64 voksne pasienter.

Nøkkelpublikasjonene om prevalens av NTM hos pasienter med CF i USA av Olivier et al5 viste en total prevalens på 13 %, med de vanligste organismene hos voksne som M. avium-complex (MAC).

Data om prevalens og betydning av NTM-infeksjoner hos yngre pasienter med CF er mindre klare. Flere studier tyder på at NTM-infeksjon i CF pediatrisk populasjon er lav 3-7, men tallene varierer rundt om i verden. En studie fra Necker Hospital for Sick Children i Paris8 viste en prevalens på 5 % hos barn med en gjennomsnittsalder på 11,9 år (2,5 til 22 år). Den avslørte også at M. abscessus var den rådende organismen blant den pediatriske befolkningen, snarere enn MAC, den vanligste organismen hos voksne.

Olivier-studiene 5 bekreftet at prevalensen av NTM er spesielt høy i det sørøstlige USA, som tidligere antydet av en studie fra CF-senteret for voksne ved University of North Carolina ved Chapel Hill 3 som viste en prevalens på 19,5 %. Det er derfor av spesiell interesse at en nylig pediatrisk studie fra det samme legesenteret 9 retrospektivt gjennomgikk CF-pasienter yngre enn 12 år og fant 6,1 % total prevalens av NTM i BAL over 3 år, og 3,9 % ved bruk av journalundersøkelse over 10 år. - årsperiode.

Denne informasjonen som samles inn vil bidra til å utdype forståelsen av naturen til mikrobiologien til vår CF pediatriske populasjon, og i hvilken grad NTM spiller en rolle i koloniseringen og mulig sykdomsårsak i denne regionen av landet. Etterforskerne mener denne rollen er undervurdert. Når informasjonen blir tilgjengelig, vil etterforskerne kunne lage bedre planer for å håndtere denne infeksjonen.