En prospektiv, multicenter, kollaborativ studie för att fastställa förekomsten av icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM) hos pediatriska patienter med cystisk fibros i Florida

Icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM) är en heterogen grupp av organismer som i allt högre grad har rapporterats i Nordamerika 1, 2 och som erkänts vara en lungpatogen hos personer som inte har nedsatt immunförsvar, hos medelålders äldre personer, icke-rökare kvinnor, förutom högriskpopulation med underliggande lungsjukdom, och även i populationen cystisk fibros (CF).

Cystisk fibros (CF) är den vanligaste autosomala recessiva störningen hos kaukasier, ett resultat av mutationer i genen för CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Bärarfrekvensen uppskattas till 1:25, och 1:3500 levande födda i kaukasier är drabbade av CF. Ett breddande spektrum av mutationer av CFTR-genen har identifierats under de senaste åren och en bredare rad av störningar, särskilt i andningssystemet, förväntas vara associerade med några av dessa genetiska abnormiteter. Predispositionen för specifika luftvägsinfektioner kan vara ett kännetecken för vissa av dessa mutationer såväl som många modifierande gener som kan förändra sjukdomsförloppet.

Sjukdomen drabbar främst mag-tarmkanalen och andningsorganen. Infektiösa komplikationer av det senare är de dominerande faktorerna för sjuklighet och förväntad livslängd hos dessa patienter.

Patienter med cystisk fibros löper också stor risk att drabbas av kroniska luftvägsinfektioner, och en av de alltmer identifierade mikroorganismerna är icke-tuberkulösa mykobakterier. NTM har visat sig vara en potentiell bidragsgivare till nedgången i lungfunktionen, den huvudsakliga avgörande faktorn för resultatet och livslängden för dessa patienter.

Eftersom patienter med CF har kroniska bakteriella lunginfektioner när deras sjukdom fortskrider, är de kliniska tecknen och symtomen på NTM ofta svåra att skilja från den underliggande sjukdomen. Sådan potentiell underskattning av bidraget från NTM till nedgången av lungfunktionen vid cystisk fibros kan vara en extra risk för det slutliga resultatet för dessa patienter. En mängd olika mikroorganismer som traditionellt betraktas som koloniserande av luftvägarna, har ökat i frekvens och antagit ny klinisk betydelse5, 6 och tidigare okända typer av kända organismer får en ny och olycksbådande klinisk betydelse.7 För den praktiserande läkaren verkar NTM öka i incidens bland CF-populationen, men betydelsen av denna observation har inte fastställts. Begreppet "kolonisering", definierat som isolering av organismen från luftvägarna utan bevis på vävnadsinvasion, stöddes av flera utredare tidigare, främst i samband med M. avium-complex-infektion.8, 9 Med uppkomsten av högupplöst CT-skanning (HRCT) verkar det nu som att många av dessa patienter har drag av parenkymal inblandning, vanligtvis av ett nodulärt mönster, vilket tyder på att termen "kolonisering", åtminstone hos vissa patienter, kan vara felaktig10 , har denna uppfattning också stötts av direkta bioptiska bevis11, vilket indikerar möjligheten att den fulla betydelsen av infektion med NTM kan vara underskattad hos patienter med CF. Det har föreslagits att snarare än att använda terminologier som kolonisering och aktiv sjukdom, bör man skilja mellan patienter som behöver omedelbar terapi på grundval av den snabba utvecklingen av sin sjukdom och de hos vilka beslutet kan försenas.12 Den upprepade isoleringen av samma Mycobacterium från en patient med CF kan tyda på indolent infektion och dessa patienter kan löpa risk att utveckla kliniska symtom som i slutändan kommer att kräva behandling. Denna observation stöds av en serie autoptiska studier13 som indikerar att patienter med CF som har flera positiva sputumkulturer för NTM är mer benägna att ha histologiska tecken på granulomatös mykobakteriell sjukdom. En ytterligare studie11 rapporterar om en patient som hade bioptiska tecken på granulom med NTM-infektion vilket resulterade i fulminant sjukdom cirka 14 år senare, vilket tyder på att uppriktiga infektioner kan vara subkliniska under en lång tidsperiod. Den förutsägbara men varierande progressionen av lungsjukdomen som är inneboende till CF kan inte lätt kopplas bort från ett möjligt bidrag som kronisk infektion med NTM kan lägga till lutningen av en sådan nedgång. Rollen av sådana tysta infektioner för att förvärra nedgången av lungfunktionen hos sådana patienter återstår att klarlägga. Ur ett kliniskt perspektiv kan subtila förändringar på seriell högupplöst datoriserad tomografi av bröstkorgen (HRCT) möjliggöra tidigare diagnos och intervention innan kavitation och/eller irreversibel lungskada utvecklas.10 Av NTM är Mycobacterium abcessus en medlem av de snabbt växande mykobakterierna. Med förbättringar i identifieringen är det nu känt att denna organism står för ungefär 80 % av snabbt växande isolat av mykobakteriella luftvägssjukdomar.9 Före 1990-talet fanns det få rapporter om kliniskt viktig NTM-infektion som komplicerade CF, varav sju var fall av M. abscessus.11 Även om den naturliga historien för denna sjukdom kan variera, verkar den följa ett mer fulminant förlopp hos patienter med underliggande lungsjukdomar som cystisk fibros.14 Behandlingen av M. abscessus är komplex. Isolaten är likformigt resistenta mot vanliga antituberkulosläkemedel och är i allmänhet endast mottagliga för parenterala antibiotika och de nyare orala makroliderna. Organismen är notoriskt svår att utrota. I en rapport om 154 patienter infekterade med snabbt växande mykobakterier14 uppvisade endast 10 patienter infekterade med M. abscessus ett "botemedel", det senare definieras som en återgång av andningssymtom till baslinjen och återgång av sputum till utstryk och odlingsnegativitet under minst 1 år. Det har noterats under många år att frekvensen av infektion och sjuklighet med och från NTM hos icke-CF-patienter har ökat.1, 9 Denna uppfattning har nyligen fått stöd av en rapport om prevalensen av mykobakteriell infektion i Ontario. Prevalensen ökade markant (p<0,001) från 9,1/100 000 1997 till 16,5/100 000 2002 och 14,2/100 000 2003. En tillfällig signifikant (<0,001) minskning i frekvensen av M. tuberculosis-infektion från 6,9/100 000 1997 till 5,4/100,00 2003 noterades15. Huruvida en sådan trend med ökande prevalens av NTM även förekommer vid CF har inte formellt behandlats i litteraturen.

Ett antal studier från USA och Europa som behandlar epidemiologin av NTM vid cystisk fibros har publicerats. Dessa studier tyder på en stor variation i förekomsten och naturen av de infekterande organismerna mellan olika regioner i världen och olika institutioner. Även om det kliniska intrycket skulle stödja en trend av ökande prevalens av NTM i CF parallellt med icke-CF-patienter, tillåter inte frånvaron av upprepade studier och begränsningarna av inkonsekvenserna mellan centra och regioner ett bestämt uttalande om detta ämne.

Den ökande frekvensen av infektion och sjuklighet från NTM hos icke-CF-patienter 1, 2 är sannolikt liknande trender bland patienter med CF. I USA avslöjade en studie från 1992 från University of North Carolina vid Chapel Hill 3 en hög prevalens av CF-patienter med NTM-infektion i sydöstra USA. Av 87 studerade patienter 17 (19,5 %) hade minst en positiv kultur för NTM. En studie från 1993 rapporterades från University of Washington 4 som avslöjade en prevalens på 12,5 % bland deras 64 vuxna patienter.

Nyckelpublikationerna om prevalens av NTM hos patienter med CF i USA av Olivier et al5 visade en total prevalens på 13 %, där de vanligaste organismerna hos vuxna är M. avium-complex (MAC).

Data om prevalensen och betydelsen av NTM-infektioner hos yngre patienter med CF är mindre tydliga. Flera studier tyder på att NTM-infektion i CF-pediatrisk population är låg 3-7 men antalet varierar runt om i världen. En studie från Necker Hospital for Sick Children i Paris8 visade en prevalens på 5 % hos barn med en medelålder på 11,9 år (2,5 till 22 år). Den avslöjade också att M. abscessus var den rådande organismen bland den pediatriska populationen, snarare än MAC, den vanligaste organismen hos vuxna.

Olivier-studierna 5 bekräftade att prevalensen av NTM är särskilt hög i sydöstra USA, vilket tidigare antytts av en studie från CF-centret för vuxna vid University of North Carolina vid Chapel Hill 3 som visade en prevalens på 19,5 %. Det är därför av särskilt intresse att en nyligen genomförd pediatrisk studie från samma vårdcentral 9 retrospektivt granskade CF-patienter yngre än 12 år och fann 6,1 % av den totala prevalensen av NTM i BAL över 3 år och 3,9 % med hjälp av journalundersökning över 10 - årsperiod.

Denna information som samlas in kommer att bidra till att fördjupa förståelsen av naturen hos mikrobiologin hos vår CF pediatriska population, och i vilken utsträckning NTM spelar en roll i koloniseringen och möjliga sjukdomsorsaker i denna region av landet. Utredarna tycker att denna roll är underskattad. När informationen blir tillgänglig kommer utredarna att kunna göra bättre planer för att hantera denna infektion.