Tuleva monikeskustutkimus, jolla määritetään ei-tuberkuloottisten mykobakteerien (NTM) esiintyvyys lapsipotilailla, joilla on kystinen fibroosi Floridassa

Ei-tuberkuloosit mykobakteerit (NTM) ovat heterogeeninen ryhmä organismeja, joita on raportoitu yhä enemmän Pohjois-Amerikassa 1, 2 ja joiden on tunnustettu olevan keuhkojen taudinaiheuttaja ei-immuunipuutteisilla henkilöillä, keski-ikäisillä, tupakoimattomilla naisilla, lukuun ottamatta korkean riskin väestössä, jolla on taustalla oleva keuhkosairaus, ja myös kystistä fibroosia (CF) sairastaville potilaille.

Kystinen fibroosi (CF) on yleisin valkoihoisilla autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtuu kystisen fibroosin transmembraaniregulaattorigeenin (CFTR) mutaatioista. Kantavuus on arviolta 1:25, ja valkoihoisilla 1:3500 elävänä syntynyttä sairastaa CF:ää. Viime vuosina on tunnistettu CFTR-geenin mutaatioiden laajeneva kirjo, ja joihinkin näistä geneettisistä poikkeavuuksista odotetaan liittyvän laajenevia häiriöitä, erityisesti hengityselimiä. Joillekin näistä mutaatioista sekä monista muuntavista geeneistä, jotka voivat muuttaa taudin kulkua, voi olla taipumus tiettyihin hengitystieinfektioihin.

Sairaus vaikuttaa pääasiassa ruoansulatuskanavaan ja hengityselimiin. Jälkimmäisten infektiokomplikaatiot ovat näiden potilaiden sairastuvuuden ja elinajanodote hallitsevia tekijöitä.

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla on myös suuri riski sairastua kroonisiin hengitystieinfektioihin, ja yksi yhä enemmän tunnistetuista mikro-organismeista on ei-tuberkuloosit mykobakteerit. NTM:n on osoitettu vaikuttavan potentiaalisesti keuhkojen toiminnan heikkenemiseen, mikä on näiden potilaiden pääasiallinen tulos ja pitkäikäisyys.

Koska CF-potilailla on kroonisia bakteeriperäisiä keuhkoinfektioita sairauden edetessä, NTM:n kliinisiä merkkejä ja oireita on usein vaikea erottaa taustasairaudesta. Tällainen mahdollinen NTM:n vaikutuksen aliarviointi keuhkojen toiminnan heikkenemiseen kystisessä fibroosissa voi olla lisäriski näiden potilaiden lopputulokselle. Erilaisten mikro-organismien, joita perinteisesti pidetään hengitysteiden kolonisoijina, esiintyvyys on lisääntynyt ja niillä on uusi kliininen merkitys5, 6, ja aiemmin tuntemattomien organismien tyypit ovat saaneet uuden ja pahaenteisen kliinisen merkityksen. Lääkärin mielestä NTM näyttää lisääntyvän CF-populaatiossa, mutta tämän havainnon merkitystä ei ole vahvistettu. Useat tutkijat tukivat aiemmin käsitettä "kolonisaatio", joka määritellään organismin eristämiseksi hengitysteistä ilman todisteita kudosinvaasiosta, ja sitä tukivat aiemmin useat tutkijat, pääasiassa M. avium -kompleksin infektion yhteydessä. 9 Korkearesoluutioisen CT-skannauksen (HRCT) käyttöönoton myötä näyttää nyt siltä, ​​että monilla näistä potilaista on parenkymaalisia piirteitä, yleensä nodulaarisia, mikä viittaa siihen, että termi "kolonisaatio" voi ainakin joillakin potilailla olla virheellinen10. , tätä käsitystä on tukenut myös suora bioptinen näyttö11, joka viittaa mahdollisuuteen, että NTM-infektion täyttä merkitystä voidaan aliarvioida CF-potilailla. On ehdotettu, että sen sijaan, että käytettäisiin terminologioita, kuten kolonisaatio ja aktiivinen sairaus, tulisi erottaa potilaat, jotka tarvitsevat välitöntä hoitoa sairautensa nopean etenemisen vuoksi, ja ne, joiden osalta päätös voi viivästyä.12 Saman Mycobacteriumin toistuva eristäminen CF-potilaalta voi olla osoitus laittomasta infektiosta, ja näillä potilailla voi olla riski saada kliinisiä oireita, jotka vaativat lopulta hoitoa. Tätä havaintoa tukee joukko autoptisia tutkimuksia13, jotka osoittavat, että CF-potilailla, joilla on useita positiivisia yskösviljelmiä NTM:n suhteen, on todennäköisemmin histologisia todisteita granulomatoottisesta mykobakteerisairaudesta. Lisätutkimuksessa11 raportoidaan potilaasta, jolla oli bioptista näyttöä granuloomista, johon liittyi NTM-infektio, joka johti fulminanttiin tautiin noin 14 vuotta myöhemmin, mikä viittaa siihen, että avoimet infektiot voivat olla subkliinisiä pitkän ajan. CF:lle ominaista keuhkosairauden ennustettavaa, mutta vaihtelevaa etenemistä ei voida helposti erottaa mahdollisesta vaikutuksesta, jonka krooninen NTM-infektio voi lisätä tällaisen laskun kaltevuutta. Siten tällaisten hiljaisten infektioiden rooli keuhkojen toiminnan heikkenemisen pahentamisessa tällaisilla potilailla on vielä selvittämättä. Kliinisestä näkökulmasta tarkasteltuna pienet muutokset sarjassa korkearesoluutioisessa rintakehän tietokonetomografiassa (HRCT) voivat mahdollistaa aikaisemman diagnoosin ja toimenpiteen ennen kavitaation ja/tai peruuttamattomien keuhkovaurioiden kehittymistä. NTM:stä Mycobacterium abscessus on nopeasti kasvavien mykobakteerien jäsen. Tunnistamisen parantuessa nyt tiedetään, että tämä organismi muodostaa noin 80 % nopeasti kasvavista mykobakteeri-hengitystietauti-isolaateista. Ennen 1990-lukua oli vain vähän raportteja kliinisesti tärkeästä NTM-infektiosta, joka komplisoi CF:ää, joista seitsemän oli M. abscessus -tapauksia.11 Vaikka tämän taudin luonnollinen historia voi vaihdella, se näyttää etenevän nopeammin potilailla, joilla on taustalla oleva keuhkosairaus, kuten kystinen fibroosi.14 M. abscessuksen hoito on monimutkaista. Isolaatit ovat tasaisesti resistenttejä normaaleille tuberkuloosilääkkeille ja ovat yleensä herkkiä vain parenteraalisille antibiooteille ja uudemmille oraalisille makrolideille. Organismia on tunnetusti vaikea hävittää. Raportissa, joka koski 154 potilasta, jotka olivat saaneet nopeasti kasvavien mykobakteerien tartunnan14, vain 10 potilaalla, joilla oli M. abscessus -tartunta, "parantui", jälkimmäinen määriteltiin hengitystieoireiden palautumiseksi lähtötasolle ja ysköksen palautumiseen sively- ja viljelynegatiivisiksi ainakin ajaksi. 1 vuosi. Useiden vuosien ajan on havaittu, että NTM-infektioiden ja sairastuvuusmäärien NTM:stä ja siitä johtuvan sairastuvuuden määrä ei-CF-potilailla on lisääntynyt.1, 9 Tätä käsitystä on äskettäin tukenut raportti mykobakteeri-infektion esiintyvyydestä Ontariossa. Esiintyminen nousi merkittävästi (p<0,001) 9,1/100 000:sta vuonna 1997 16,5:een/100 000:een vuonna 2002 ja 14,2:een/100 000:een vuonna 2003. M. tuberculosis -tartuntojen määrässä havaittiin sattumanvarainen merkittävä (<0,001) lasku 6,9/100 000:sta vuonna 1997 arvoon 5,4/100,00 vuonna 200315. Kirjallisuudessa ei ole virallisesti käsitelty sitä, esiintyykö tällaista NTM:n yleistymisen trendiä myös CF:ssä.

Yhdysvalloista ja Euroopasta on julkaistu useita tutkimuksia, joissa käsitellään NTM:n epidemiologiaa kystisessä fibroosissa. Nämä tutkimukset viittaavat suureen vaihteluun tartunnan aiheuttavien organismien esiintyvyyden ja luonteen välillä maailman eri alueiden ja eri laitosten välillä. Vaikka kliininen vaikutelma tukisi suuntausta, jossa NTM:n esiintyvyys lisääntyy CF-potilailla rinnakkain muiden kuin CF-potilaiden kanssa, toistuvien tutkimusten puuttuminen ja keskusten ja alueiden välisten epäjohdonmukaisuuksien aiheuttamat rajoitukset eivät mahdollista tiukkaa lausuntoa tästä aiheesta.

NTM-infektioiden ja sairastuvuuden lisääntyminen ei-CF-potilailla 1, 2 on todennäköisesti samansuuntainen CF-potilailla. Yhdysvalloissa vuonna 1992 tehty tutkimus North Carolinan yliopistosta Chapel Hill 3:ssa paljasti NTM-infektion sairastavien CF-potilaiden suuren esiintyvyyden Yhdysvaltojen kaakkoisosassa. 87 potilaasta tutkittiin 17 (19,5 %) oli vähintään yksi positiivinen kulttuuri NTM:lle. Washingtonin yliopiston 4 vuoden 1993 tutkimus osoitti 12,5 %:n esiintyvyyden heidän 64 aikuispotilaansa joukossa.

Olivier et al.:n tärkeimmät julkaisut NTM:n esiintyvyydestä CF-potilailla Yhdysvalloissa5 paljastivat 13 prosentin yleisen esiintyvyyden, ja yleisimmät organismit aikuisilla olivat M. avium -kompleksi (MAC).

Tiedot NTM-infektioiden esiintyvyydestä ja merkityksestä nuoremmilla CF-potilailla ovat vähemmän selkeitä. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että NTM-infektio CF-lapsiväestössä on alhainen 3–7, mutta luvut vaihtelevat eri puolilla maailmaa. Pariisissa sijaitsevan Necker Hospital for Sick Children -sairaalan tutkimus8 paljasti, että lapsilla, joiden keski-ikä oli 11,9 vuotta (2,5–22 vuotta), esiintyvyys on 5 %. Se paljasti myös, että M. abscessus oli vallitseva organismi lapsiväestössä, eikä MAC, yleisin organismi aikuisilla.

Olivierin tutkimukset 5 vahvistivat, että NTM:n esiintyvyys on erityisen korkea Kaakkois-Yhdysvalloissa, kuten aiemmin ehdotettiin Pohjois-Carolinan yliopiston aikuisten CF-keskuksen tutkimuksessa Chapel Hill 3:ssa, joka paljasti 19,5 prosentin esiintyvyyden. Sen vuoksi on erityisen mielenkiintoista, että äskettäin samassa lääketieteellisessä keskuksessa tehdyssä pediatrisessa tutkimuksessa 9 tarkasteltiin takautuvasti alle 12-vuotiaita CF-potilaita ja havaittiin 6,1 %:n NTM:n kokonaisesiintyvyys BAL:issa yli 3 vuoden aikana ja 3,9 %:lla 10 vuoden ikäisen sairauskertomuksen perusteella. - vuoden ajanjakso.

Nämä kerätyt tiedot auttavat syventämään ymmärrystä CF-lasten mikrobiologian luonteesta ja siitä, missä määrin NTM:llä on rooli kolonisaatiossa ja mahdollisessa taudin aiheuttamisessa tällä maan alueella. Tutkijoiden mielestä tämä rooli on aliarvioitu. Kun tiedot tulevat saataville, tutkijat voivat tehdä parempia suunnitelmia tämän tartunnan käsittelemiseksi.