En prospektiv, multicenter, kollaborativ undersøgelse for at bestemme forekomsten af ​​ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) hos pædiatriske patienter med cystisk fibrose i Florida

Ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) er en heterogen gruppe af organismer, der i stigende grad er blevet rapporteret i Nordamerika 1, 2 og anerkendt for at være et lungepatogen hos ikke-immunkompromitterede personer, hos midaldrende ældre mennesker, ikke-rygende kvinder, bortset fra højrisikopopulation med underliggende lungesygdom og også i cystisk fibrose (CF) population.

Cystisk fibrose (CF) er den mest almindelige autosomale recessive lidelse hos kaukasiere, et resultat af mutationer i CFTR-genet (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Bæreraten er estimeret til 1:25, og 1:3500 levendefødte i kaukasiere er ramt af CF. Et bredere spektrum af mutationer af CFTR-genet er blevet identificeret i de seneste år, og en udvidelse af række sygdomme, især i luftvejene, forventes at være forbundet med nogle af disse genetiske abnormiteter. Tilbøjeligheden til specifikke luftvejsinfektioner kan være et træk ved nogle af disse mutationer såvel som mange modificerende gener, der kan ændre sygdomsforløbet.

Sygdommen rammer overvejende mave-tarmkanalen og åndedrætssystemet. Infektiøse komplikationer af sidstnævnte er de overvejende determinanter for sygelighed og forventet levetid hos disse patienter.

Patienter med cystisk fibrose har også høj risiko for at lide af kroniske luftvejsinfektioner, og en af ​​de mere og mere identificerede mikroorganismer er ikke-tuberkuløse mykobakterier. NTM har vist sig at være en potentiel bidragyder til faldet i lungefunktionen, den vigtigste determinant for disse patienters resultat og levetid.

Da patienter med CF har kroniske bakterielle lungeinfektioner, efterhånden som deres sygdom skrider frem, er de kliniske tegn og symptomer på NTM ofte svære at skelne fra den underliggende sygdom. En sådan potentiel undervurdering af bidraget fra NTM til faldet i lungefunktionen ved cystisk fibrose kan være en ekstra risiko for det endelige resultat af disse patienter. En række mikroorganismer, der traditionelt betragtes som kolonisatorer af luftvejene, har været stigende i hyppighed og antaget ny klinisk betydning5, 6, og hidtil ukendte typer af kendte organismer får en ny og ildevarslende klinisk betydning.7 For den praktiserende kliniker ser NTM ud til at være stigende i incidens blandt CF-populationen, men betydningen af ​​denne observation er ikke fastlagt. Begrebet "kolonisering", defineret som isolering af organismen fra luftvejene uden tegn på vævsinvasion, blev støttet af adskillige efterforskere i fortiden, hovedsageligt i forbindelse med M. avium-complex infektion.8, 9 Med fremkomsten af ​​CT-scanning med høj opløsning (HRCT) ser det nu ud til, at mange af disse patienter har træk ved parenkymal involvering, sædvanligvis af et nodulært mønster, hvilket tyder på, at udtrykket "kolonisering", i det mindste hos nogle patienter, kan være forkert10 , er denne opfattelse også blevet understøttet af direkte bioptiske beviser11, hvilket indikerer muligheden for, at den fulde betydning af infektion med NTM kan være undervurderet hos patienter med CF. Det er blevet foreslået, at snarere end at bruge terminologier som kolonisering og aktiv sygdom, skal der skelnes mellem patienter, som kræver øjeblikkelig behandling på grundlag af deres sygdoms hurtige progression, og dem, hos hvem beslutningen kan udskydes.12 Den gentagne isolering af den samme Mycobacterium fra en patient med CF kan være tegn på indolent infektion, og disse patienter kan være i risiko for at udvikle kliniske symptomer, som i sidste ende vil kræve behandling. Denne observation understøttes af en række autoptiske undersøgelser13, der indikerer, at patienter med CF, som har flere positive sputumkulturer for NTM, er mere tilbøjelige til at have histologiske tegn på granulomatøs mykobakteriel sygdom. En yderligere undersøgelse11 rapporterer om en patient, der havde bioptiske tegn på granulomer med NTM-infektion, hvilket resulterede i fulminant sygdom omkring 14 år senere, hvilket tyder på, at ærlige infektioner kan være subkliniske i en lang periode. Den forudsigelige, men variable progression af lungesygdommen, der er iboende til CF, kan ikke let afkobles fra et muligt bidrag, som kronisk infektion med NTM kan tilføje til hældningen af ​​et sådant fald. Rollen af ​​sådanne tavse infektioner med hensyn til at forværre faldet i lungefunktionen hos sådanne patienter mangler at blive belyst. Fra et klinisk perspektiv kan subtile ændringer på seriel højopløsnings computertomografi af brystet (HRCT) muliggøre tidligere diagnose og intervention forud for udvikling af kavitation og/eller irreversibel lungeskade.10 Af NTM er Mycobacterium abcessus medlem af de hurtigt voksende mykobakterier. Med forbedringer i identifikation er det nu kendt, at denne organisme tegner sig for ca. 80 % af hurtigt voksende isolater af mykobakterielle luftvejssygdomme.9 Før 1990'erne var der få rapporter om klinisk vigtig NTM-infektion, der komplicerede CF, hvoraf syv var tilfælde af M. abscessus.11 Selvom den naturlige historie af denne sygdom kan variere, ser den ud til at følge et mere fulminant forløb hos patienter med underliggende lungesygdomme såsom cystisk fibrose.14 Behandlingen af ​​M. abscessus er kompleks. Isolaterne er ensartet resistente over for standard antituberkuloselægemidler og er generelt kun modtagelige for parenterale antibiotika og de nyere orale makrolider. Organismen er notorisk svær at udrydde. I en rapport med 154 patienter inficeret med hurtigt voksende mykobakterier14 udviste kun 10 patienter inficeret med M. abscessus en "kur", hvor sidstnævnte defineres som en tilbagevenden af ​​luftvejssymptomer til baseline og tilbagevenden af ​​sputum til udstrygning og dyrkningsnegativitet i mindst 1 år. Det har været bemærket i mange år, at frekvensen af ​​infektion og morbiditet med og fra NTM hos ikke-CF-patienter har været stigende.1, 9 Denne opfattelse er for nylig blevet understøttet af en rapport om forekomsten af ​​mykobakteriel infektion i Ontario. Prævalensen steg markant (p<0,001) fra 9,1/100.000 i 1997 til 16,5/100.000 i 2002 og 14,2/100.000 i 2003. Et tilfældigt signifikant (<0,001) fald i frekvensen af ​​M. tuberculosis-infektion fra 6,9/100.000 i 1997 til 5,4/100.00 i 2003 blev noteret15. Hvorvidt en sådan tendens med stigende forekomst af NTM også forekommer i CF er ikke formelt behandlet i litteraturen.

En række undersøgelser fra USA og Europa om epidemiologien af ​​NTM i cystisk fibrose er blevet offentliggjort. Disse undersøgelser tyder på en stor variation i forekomsten og arten af ​​de inficerende organismer mellem forskellige regioner i verden og forskellige institutioner. Mens det kliniske indtryk ville understøtte en tendens til stigende forekomst af NTM i CF parallelt med ikke-CF-patienter, tillader fraværet af gentagne undersøgelser og de begrænsninger, der pålægges af uoverensstemmelserne mellem centre og regioner, ikke en fast udtalelse om dette emne.

De stigende infektionsrater og morbiditet fra NTM hos ikke-CF-patienter 1, 2 er sandsynligvis en lignende tendens blandt patienter med CF. I USA afslørede en undersøgelse fra 1992 fra University of North Carolina ved Chapel Hill 3 en høj forekomst af CF-patienter med NTM-infektion i det sydøstlige USA. Af 87 undersøgte patienter 17 (19,5 %) havde mindst én positiv kultur for NTM. En undersøgelse fra 1993 blev rapporteret fra University of Washington 4, der afslørede en prævalens på 12,5% blandt deres 64 voksne patienter.

Nøglepublikationerne om prævalens af NTM hos patienter med CF i USA af Olivier et al5 afslørede en samlet prævalens på 13 %, hvor de mest almindelige organismer hos voksne er M. avium-complex (MAC).

Data om prævalensen og betydningen af ​​NTM-infektioner hos yngre patienter med CF er mindre klare. Adskillige undersøgelser tyder på, at NTM-infektion i CF pædiatrisk population er lav 3-7, men tallene varierer rundt om i verden. En undersøgelse fra Necker Hospital for Syge Børn i Paris8 viste en prævalens på 5 % hos børn med en gennemsnitsalder på 11,9 år (2,5 til 22 år). Det afslørede også, at M. abscessus var den fremherskende organisme blandt den pædiatriske befolkning, snarere end MAC, den mest almindelige organisme hos voksne.

Olivier-undersøgelserne 5 bekræftede, at prævalensen af ​​NTM er særlig høj i det sydøstlige USA, som tidligere antydet af en undersøgelse fra CF-centret for voksne ved University of North Carolina ved Chapel Hill 3, der afslørede en prævalens på 19,5 %. Det er derfor af særlig interesse, at en nylig pædiatrisk undersøgelse fra det samme lægecenter 9 retrospektivt gennemgik CF-patienter yngre end 12 år og fandt 6,1 % overordnet prævalens af NTM i BAL over 3 år og 3,9 % ved brug af journalundersøgelse over 10 år. - års periode.

Denne information, der indsamles, vil bidrage til at uddybe forståelsen af ​​arten af ​​mikrobiologien af ​​vores CF pædiatriske population, og i hvilket omfang NTM spiller en rolle i koloniseringen og mulige sygdomsårsager i denne region af landet. Efterforskerne mener, at denne rolle er undervurderet. Når oplysningerne bliver tilgængelige, vil efterforskerne være i stand til at lave bedre planer for at håndtere denne infektion.