Prospektywne, wieloośrodkowe, wspólne badanie mające na celu określenie częstości występowania prątków niegruźliczych (NTM) u dzieci i młodzieży z mukowiscydozą na Florydzie

Non-tuberculous Mycobacteria (NTM) to heterogenna grupa organizmów, które są coraz częściej zgłaszane w Ameryce Północnej 1, 2 i uznawane za patogen płucny u osób bez obniżonej odporności, u osób w średnim wieku i starszych, kobiet niepalących, oprócz populacji wysokiego ryzyka z chorobą płuc, a także w populacji mukowiscydozy (CF).

Mukowiscydoza (CF) jest najczęstszym schorzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie u rasy kaukaskiej, będącym wynikiem mutacji w genie regulatora przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR). Współczynnik nosicielstwa szacuje się na 1:25, a 1:3500 żywych urodzeń u rasy kaukaskiej jest dotkniętych mukowiscydozą. W ostatnich latach zidentyfikowano coraz szersze spektrum mutacji genu CFTR i oczekuje się, że z niektórymi z tych nieprawidłowości genetycznych będzie wiązać się coraz szerszy wachlarz zaburzeń, zwłaszcza układu oddechowego. Predyspozycje do określonych infekcji dróg oddechowych mogą być cechą niektórych z tych mutacji, jak również wielu genów modyfikujących, które mogą zmieniać przebieg choroby.

Choroba dotyczy głównie przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Powikłania infekcyjne tych ostatnich są dominującymi determinantami zachorowalności i długości życia u tych pacjentów.

Pacjenci z mukowiscydozą są również narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia przewlekłych infekcji dróg oddechowych, a jednym z coraz częściej identyfikowanych mikroorganizmów są prątki niegruźlicze. Wykazano, że NTM może potencjalnie przyczyniać się do pogorszenia czynności płuc, głównego wyznacznika wyniku i długowieczności tych pacjentów.

Ponieważ pacjenci z mukowiscydozą mają przewlekłe bakteryjne infekcje płuc w miarę postępu choroby, objawy kliniczne NTM są często trudne do odróżnienia od choroby podstawowej. Takie potencjalne niedoszacowanie udziału NTM w pogorszeniu czynności płuc w mukowiscydozie może stanowić dodatkowe ryzyko dla ostatecznego wyniku tych pacjentów. Różnorodność mikroorganizmów, tradycyjnie uważanych za kolonizatorów dróg oddechowych, rośnie w częstotliwości i nabiera nowego znaczenia klinicznego5,6, a nieznane wcześniej typy znanych organizmów nabierają nowego i złowrogiego znaczenia klinicznego.7 Praktykujący klinicysta wydaje się, że częstość występowania NTM wzrasta w populacji mukowiscydozy, ale znaczenie tej obserwacji nie zostało mocno ustalone. Koncepcja „kolonizacji”, zdefiniowana jako izolacja organizmu z dróg oddechowych bez dowodów na inwazję tkanek, była w przeszłości wspierana przez kilku badaczy, głównie w związku z infekcją M. avium-complex.8, 9 Wraz z pojawieniem się tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT) wydaje się obecnie, że wielu z tych pacjentów ma cechy zajęcia miąższu, zwykle o kształcie guzkowym, co sugeruje, że termin „kolonizacja”, przynajmniej u niektórych pacjentów, może być błędny10 , pogląd ten został również poparty bezpośrednimi dowodami bioptycznymi11, wskazującymi na możliwość niedoceniania pełnego znaczenia zakażenia NTM u pacjentów z mukowiscydozą. Zaproponowano, aby zamiast używać terminologii, takich jak kolonizacja i aktywna choroba, rozróżniać pacjentów, którzy wymagają natychmiastowej terapii ze względu na szybki postęp choroby, oraz tych, u których decyzja może być opóźniona.12 Wielokrotna izolacja tej samej prątków od pacjenta z mukowiscydozą może wskazywać na powolną infekcję, a pacjenci ci mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia objawów klinicznych, które ostatecznie będą wymagały leczenia. Ta obserwacja jest poparta serią badań autoptycznych13 wskazujących, że u pacjentów z mukowiscydozą, u których posiewy plwociny w kierunku NTM są wielokrotnie dodatnie, częściej mają histologiczne dowody ziarniniakowej choroby mykobakteryjnej. Dodatkowe badanie11 donosi o pacjencie, u którego po około 14 latach w badaniu biopsyjnym stwierdzono ziarniniaki z zakażeniem NTM, które spowodowało piorunującą chorobę, co sugeruje, że szczere zakażenia mogą być subkliniczne przez długi okres czasu. Przewidywalnego, ale zmiennego postępu choroby płuc nieodłącznie związanej z mukowiscydozą nie można łatwo oddzielić od możliwego wkładu, jaki przewlekła infekcja NTM może dodać do nachylenia takiego spadku. Tak więc rola takich cichych infekcji w zaostrzaniu pogorszenia czynności płuc u takich pacjentów pozostaje do wyjaśnienia. Z klinicznego punktu widzenia subtelne zmiany w seryjnej tomografii komputerowej klatki piersiowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) mogą umożliwić wcześniejsze rozpoznanie i interwencję przed wystąpieniem kawitacji i/lub nieodwracalnego uszkodzenia płuc.10 Spośród NTM Mycobacterium abscessus należy do szybko rosnących prątków. Dzięki ulepszeniom w identyfikacji obecnie wiadomo, że organizm ten stanowi około 80% szybko rosnących izolatów mykobakteryjnych chorób układu oddechowego.9 Przed 1990 rokiem było niewiele doniesień o klinicznie istotnych zakażeniach NTM wikłających mukowiscydozę, z których siedem dotyczyło przypadków M. abscessus.11 Chociaż naturalna historia tej choroby może być różna, wydaje się, że jej przebieg jest bardziej piorunujący u pacjentów z podstawowymi chorobami płuc, takimi jak mukowiscydoza.14 Leczenie M. abscessus jest złożone. Izolaty są jednakowo oporne na standardowe leki przeciwgruźlicze i generalnie są wrażliwe tylko na antybiotyki podawane pozajelitowo i nowsze doustne makrolidy. Organizm jest niezwykle trudny do wyeliminowania. W raporcie dotyczącym 154 pacjentów zakażonych szybko rosnącymi mykobakteriami14, tylko u 10 pacjentów zakażonych M. abscessus wykazano „wyleczenie”, przy czym to ostatnie definiowano jako powrót objawów ze strony układu oddechowego do wartości wyjściowych oraz powrót plwociny do rozmazu i ujemnego wyniku posiewu przez co najmniej 1 rok. Od wielu lat obserwuje się wzrost wskaźników zakażeń i zachorowalności na NTM u pacjentów bez mukowiscydozy.1,9 Pogląd ten został ostatnio poparty raportem dotyczącym częstości występowania zakażeń mykobakteryjnych w Ontario. Częstość występowania znacznie wzrosła (p <0,001) z 9,1/100 000 w 1997 r. do 16,5/100 000 w 2002 r. i 14,2/100 000 w 2003 r. Odnotowano przypadkowy istotny (<0,001) spadek częstości zarażenia prątkiem gruźlicy z 6,9/100 000 w 1997 r. do 5,4/100 000 w 2003 r.15. To, czy taka tendencja wzrostu częstości występowania NTM występuje również w mukowiscydozie, nie zostało formalnie omówione w literaturze.

Opublikowano szereg badań z USA i Europy dotyczących epidemiologii NTM w mukowiscydozie. Badania te sugerują dużą zmienność częstości występowania i charakteru organizmów infekujących między różnymi regionami świata i różnymi instytucjami. Chociaż wrażenie kliniczne potwierdzałoby tendencję do zwiększania się częstości występowania NTM u pacjentów z mukowiscydozą równolegle do pacjentów bez mukowiscydozy, brak powtarzanych badań i ograniczenia wynikające z niespójności między ośrodkami i regionami nie pozwalają na jednoznaczne stwierdzenie na ten temat.

Rosnące wskaźniki infekcji i zachorowalności z powodu NTM u pacjentów bez mukowiscydozy 1, 2 prawdopodobnie wykazują podobny trend wśród pacjentów z mukowiscydozą. W Stanach Zjednoczonych badanie przeprowadzone w 1992 roku na Uniwersytecie Karoliny Północnej w Chapel Hill 3 ujawniło wysoką częstość występowania pacjentów z mukowiscydozą z zakażeniem NTM w południowo-wschodnich Stanach Zjednoczonych. Spośród 87 badanych pacjentów 17 (19,5%) miał co najmniej jedną pozytywną kulturę dla NTM. Badanie przeprowadzone w 1993 roku na Uniwersytecie Waszyngtońskim 4 ujawniło występowanie 12,5% wśród 64 dorosłych pacjentów.

Kluczowe publikacje na temat rozpowszechnienia NTM u pacjentów z mukowiscydozą w USA autorstwa Oliviera i wsp. 5 ujawniły ogólną częstość występowania na poziomie 13%, przy czym najczęściej występującym organizmem u dorosłych jest M. avium-complex (MAC).

Dane dotyczące rozpowszechnienia i znaczenia zakażeń NTM u młodszych pacjentów z mukowiscydozą są mniej jednoznaczne. Kilka badań sugeruje, że infekcja NTM w populacji pediatrycznej mukowiscydozy jest niska 3-7, ale liczby różnią się na całym świecie. Badanie przeprowadzone przez Necker Hospital for Sick Children w Paryżu8 wykazało częstość występowania na poziomie 5% u dzieci w średnim wieku 11,9 lat (od 2,5 do 22 lat). Ujawniono również, że M. abscessus był dominującym organizmem wśród populacji pediatrycznej, a nie MAC, najczęstszym organizmem u dorosłych.

Badania Oliviera 5 potwierdziły, że rozpowszechnienie NTM jest szczególnie wysokie w południowo-wschodnich Stanach Zjednoczonych, jak sugerowano wcześniej w badaniu prowadzonym przez ośrodek mukowiscydozy dla dorosłych Uniwersytetu Karoliny Północnej w Chapel Hill 3, w którym wykazano częstość występowania na poziomie 19,5%. Dlatego szczególnie interesujące jest to, że niedawne badanie pediatryczne przeprowadzone w tym samym ośrodku medycznym 9 dokonało retrospektywnej oceny pacjentów z mukowiscydozą w wieku poniżej 12 lat i wykazało 6,1% ogólnej częstości występowania NTM w BAL w ciągu 3 lat i 3,9% na podstawie badania dokumentacji medycznej w ciągu 10 lat. - okres roczny.

Zebrane informacje pomogą pogłębić zrozumienie natury mikrobiologii naszej populacji pediatrycznej mukowiscydozy oraz tego, w jakim stopniu NTM odgrywają rolę w kolonizacji i możliwym przyczynie choroby w tym regionie kraju. Śledczy uważają, że ta rola jest niedoceniana. Gdy informacje staną się dostępne, śledczy będą mogli opracować lepsze plany radzenia sobie z tą infekcją.