Een prospectieve, multicenter, collaboratieve studie om de prevalentie van niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) bij pediatrische patiënten met cystische fibrose in Florida te bepalen

Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) zijn een heterogene groep organismen waarvan in toenemende mate melding wordt gemaakt in Noord-Amerika 1, 2 en waarvan wordt erkend dat ze een longpathogeen zijn bij niet-immunogecompromitteerde personen, bij mensen van middelbare leeftijd, ouderen, niet-rokende vrouwen, afgezien van de hoogrisicopopulatie met onderliggende longziekte, en ook bij Cystic fibrosis (CF)-populatie.

Cystic fibrosis (CF) is de meest voorkomende autosomaal recessieve aandoening bij blanken, een gevolg van mutaties in het Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR)-gen. Het aantal dragers wordt geschat op 1:25 en 1:3500 levendgeborenen bij blanken hebben CF. De afgelopen jaren is een steeds groter wordend spectrum van mutaties van het CFTR-gen geïdentificeerd en er wordt verwacht dat een steeds groter wordend scala aan aandoeningen, met name van het ademhalingssysteem, verband houdt met enkele van deze genetische afwijkingen. De aanleg voor specifieke luchtweginfecties kan een kenmerk zijn van sommige van deze mutaties, evenals van veel modificerende genen die het verloop van de ziekte kunnen veranderen.

De ziekte treft voornamelijk het maagdarmkanaal en het ademhalingssysteem. Infectieuze complicaties van de laatste zijn de belangrijkste determinanten van morbiditeit en levensverwachting bij deze patiënten.

Patiënten met cystische fibrose lopen ook een hoog risico om aan chronische luchtweginfecties te lijden, en een van de steeds vaker geïdentificeerde micro-organismen zijn niet-tuberculeuze mycobacteriën. Van NTM is aangetoond dat het een potentiële bijdrage levert aan de achteruitgang van de longfunctie, de belangrijkste bepalende factor voor het resultaat en de levensduur van deze patiënten.

Aangezien patiënten met CF chronische bacteriële longinfecties krijgen naarmate hun ziekte voortschrijdt, zijn de klinische tekenen en symptomen van NTM vaak moeilijk te onderscheiden van de onderliggende ziekte. Een dergelijke mogelijke onderschatting van de bijdrage van NTM aan de achteruitgang van de longfunctie bij cystische fibrose kan een extra risico vormen voor de uiteindelijke uitkomst van deze patiënten. Een verscheidenheid aan micro-organismen die traditioneel als kolonisatoren van de luchtwegen worden beschouwd, is in frequentie toegenomen en neemt een nieuwe klinische betekenis aan5, 6, en voorheen onbekende soorten bekende organismen krijgen een nieuwe en onheilspellende klinische betekenis.7 Voor de praktiserend arts lijkt NTM steeds vaker voor te komen onder de CF-populatie, maar het belang van deze waarneming is niet duidelijk vastgesteld. Het concept van "kolonisatie", gedefinieerd als de isolatie van het organisme van de luchtwegen zonder bewijs van weefselinvasie, werd in het verleden door verschillende onderzoekers ondersteund, voornamelijk in verband met M. avium-complex-infectie.8, 9 Met de opkomst van CT-scanning met hoge resolutie (HRCT) lijkt het er nu op dat veel van deze patiënten kenmerken hebben van parenchymale betrokkenheid, meestal met een nodulair patroon, wat suggereert dat de term 'kolonisatie', althans bij sommige patiënten, onjuist kan zijn10 , wordt deze notie ook ondersteund door direct bioptisch bewijs11, wat erop wijst dat de volledige betekenis van infectie met NTM mogelijk ondergewaardeerd wordt bij patiënten met CF. Er is voorgesteld om in plaats van terminologieën als kolonisatie en actieve ziekte te gebruiken, onderscheid te maken tussen patiënten die onmiddellijke therapie nodig hebben op basis van de snelle progressie van hun ziekte en degenen bij wie de beslissing kan worden uitgesteld.12 De herhaalde isolatie van dezelfde Mycobacterium van een patiënt met CF kan wijzen op een indolente infectie en deze patiënten lopen mogelijk het risico klinische symptomen te ontwikkelen die uiteindelijk behandeling vereisen. Deze observatie wordt ondersteund door een reeks autoptische onderzoeken13 die aangeven dat patiënten met CF die meerdere positieve sputumkweken hebben voor NTM meer kans hebben op histologisch bewijs van granulomateuze mycobacteriële ziekte. Een aanvullend onderzoek11 rapporteert van een patiënt die bioptisch bewijs had van granulomen met NTM-infectie die zo'n 14 jaar later fulminante ziekte tot gevolg had, wat suggereert dat openlijke infecties gedurende een lange periode subklinisch kunnen zijn. De voorspelbare maar variabele progressie van de longziekte die inherent is aan CF kan niet gemakkelijk worden losgekoppeld van een mogelijke bijdrage die chronische infectie met NTM kan toevoegen aan de helling van een dergelijke achteruitgang. De rol van dergelijke stille infecties bij het verergeren van de achteruitgang van de longfunctie bij dergelijke patiënten moet dus nog worden opgehelderd. Vanuit klinisch perspectief kunnen subtiele veranderingen in seriële computertomografie met hoge resolutie van de borstkas (HRCT) een eerdere diagnose en interventie mogelijk maken voordat cavitatie en/of onomkeerbare longschade ontstaat.10 Van de NTM is Mycobacterium abscessus een lid van de snelgroeiende mycobacteriën. Met verbeterde identificatie is nu bekend dat dit organisme verantwoordelijk is voor ongeveer 80% van de snelgroeiende mycobacteriële luchtwegaandoeningenisolaten.9 Vóór de jaren negentig waren er weinig meldingen van klinisch belangrijke NTM-infectie die CF compliceerde, waarvan zeven gevallen van M. abscessus.11 Hoewel het natuurlijke beloop van deze ziekte kan variëren, lijkt het een heftiger beloop te hebben bij patiënten met onderliggende longziekten zoals cystische fibrose.14 De behandeling van M. abscessus is complex. De isolaten zijn uniform resistent tegen standaard antituberculosegeneesmiddelen en zijn over het algemeen alleen gevoelig voor parenterale antibiotica en de nieuwere orale macroliden. Het organisme is notoir moeilijk uit te roeien. In een rapport van 154 patiënten die waren geïnfecteerd met snelgroeiende mycobacteriën14, vertoonden slechts 10 patiënten die waren geïnfecteerd met M. abscessus een "genezing", waarbij de laatste werd gedefinieerd als een terugkeer van ademhalingssymptomen naar de basislijn en terugkeer van sputum naar uitstrijkje en negativiteit van de kweek gedurende ten minste 1 jaar. Het is al vele jaren bekend dat het aantal infecties en morbiditeit met en door NTM bij niet-CF-patiënten toeneemt.1, 9 Dit idee werd onlangs ondersteund door een rapport over de prevalentie van mycobacteriële infectie in Ontario. De prevalentie steeg aanzienlijk (p<0,001) van 9,1/100.000 in 1997 tot 16,5/100.000 in 2002 en 14,2/100.000 in 2003. Er werd een toevallige significante (<0,001) daling van het aantal M. tuberculosis-infecties vastgesteld van 6,9/100.000 in 1997 tot 5,4/100,00 in 200315. Of een dergelijke trend van toenemende prevalentie van NTM zich ook bij CF voordoet, wordt in de literatuur niet formeel behandeld.

Er is een aantal studies uit de VS en Europa gepubliceerd over de epidemiologie van NTM bij cystische fibrose. Deze studies suggereren een grote variabiliteit in de incidentie en de aard van de infecterende organismen tussen verschillende regio's van de wereld en verschillende instellingen. Hoewel de klinische indruk een trend zou ondersteunen van toenemende prevalentie van NTM bij CF parallel aan niet-CF-patiënten, staat het ontbreken van herhaalde onderzoeken en de beperkingen die worden opgelegd door de inconsistenties tussen centra en regio's geen harde uitspraak over dit onderwerp toe.

De toenemende infectie- en morbiditeitscijfers van NTM bij niet-CF-patiënten 1, 2 vertonen waarschijnlijk dezelfde trend bij patiënten met CF. In de VS onthulde een studie uit 1992 van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill 3 een hoge prevalentie van CF-patiënten met NTM-infectie in het zuidoosten van de Verenigde Staten. Van 87 patiënten bestudeerden 17 (19,5%) had ten minste één positieve kweek voor NTM. Een studie uit 1993 van de Universiteit van Washington 4 onthulde een prevalentie van 12,5% onder hun 64 volwassen patiënten.

De belangrijkste publicaties over de prevalentie van NTM bij patiënten met CF in de VS door Olivier et al5 onthulden een algemene prevalentie van 13%, waarbij de meest voorkomende organismen bij volwassenen M. avium-complex (MAC) zijn.

Gegevens over de prevalentie en betekenis van NTM-infecties bij jongere patiënten met CF zijn minder duidelijk. Verschillende onderzoeken suggereren dat NTM-infectie bij pediatrische patiënten met CF laag 3-7 is, maar de aantallen variëren over de hele wereld. Een studie van het Necker Hospital for Sick Children in Parijs8 onthulde een prevalentie van 5 % bij kinderen met een gemiddelde leeftijd van 11,9 jaar (2,5 tot 22 jaar). Het onthulde ook dat M. abscessus het heersende organisme was onder de pediatrische populatie, in plaats van MAC, het meest voorkomende organisme bij volwassenen.

De Olivier-studies 5 bevestigden dat de prevalentie van NTM bijzonder hoog is in het zuidoosten van de VS, zoals eerder gesuggereerd door een studie van het volwassen CF-centrum van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill 3 die een prevalentie van 19,5% aan het licht bracht. Het is daarom van bijzonder belang dat in een recente pediatrische studie van hetzelfde medische centrum 9 CF-patiënten jonger dan 12 jaar retrospectief werden beoordeeld en 6,1% algemene prevalentie van NTM in BAL's over een periode van 3 jaar werd gevonden, en 3,9% aan de hand van medisch dossieronderzoek over een periode van 10 jaar. - jaarperiode.

Deze verzamelde informatie zal helpen om het begrip van de aard van de microbiologie van onze CF-pediatrische populatie te verdiepen, en in welke mate NTM een rol spelen bij de kolonisatie en mogelijke ziekteveroorzaking in deze regio van het land. De onderzoekers denken dat deze rol wordt onderschat. Zodra de informatie beschikbaar komt, kunnen de onderzoekers betere plannen maken om deze infectie aan te pakken.