Eine prospektive, multizentrische, kollaborative Studie zur Bestimmung der Prävalenz nichttuberkulöser Mykobakterien (NTM) bei pädiatrischen Patienten mit Mukoviszidose in Florida

Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) sind eine heterogene Gruppe von Organismen, über die in Nordamerika zunehmend berichtet wird 1, 2 und die als Lungenpathogen bei nicht immungeschwächten Personen, bei älteren Menschen mittleren Alters und bei Nichtraucherinnen erkannt wurde Hochrisikopopulation mit zugrunde liegender Lungenerkrankung und auch in der Bevölkerung mit zystischer Fibrose (CF).

Zystische Fibrose (CF) ist die häufigste autosomal-rezessive Erkrankung bei Kaukasiern und ist eine Folge von Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR)-Gen. Die Trägerrate wird auf 1:25 geschätzt, und 1:3500 Lebendgeburten bei Kaukasiern sind von CF betroffen. In den letzten Jahren wurde ein immer breiteres Spektrum an Mutationen des CFTR-Gens identifiziert und es wird erwartet, dass mit einigen dieser genetischen Anomalien eine immer größere Zahl von Erkrankungen, insbesondere des Atmungssystems, in Zusammenhang stehen. Die Veranlagung für bestimmte Atemwegsinfektionen kann ein Merkmal einiger dieser Mutationen sowie vieler modifizierender Gene sein, die den Krankheitsverlauf verändern könnten.

Die Krankheit betrifft vor allem den Magen-Darm-Trakt und die Atemwege. Infektiöse Komplikationen der letzteren sind die vorherrschenden Determinanten der Morbidität und Lebenserwartung dieser Patienten.

Patienten mit Mukoviszidose haben außerdem ein hohes Risiko, an chronischen Atemwegsinfektionen zu leiden, und einer der zunehmend identifizierten Mikroorganismen sind nichttuberkulöse Mykobakterien. Es hat sich gezeigt, dass NTM möglicherweise zur Verschlechterung der Lungenfunktion beiträgt, der Hauptdeterminante für das Ergebnis und die Langlebigkeit dieser Patienten.

Da Patienten mit CF im Verlauf ihrer Erkrankung an chronischen bakteriellen Lungeninfektionen leiden, sind die klinischen Anzeichen und Symptome von NTM oft schwer von der Grunderkrankung zu unterscheiden. Eine solche potenzielle Unterschätzung des Beitrags von NTM zur Verschlechterung der Lungenfunktion bei Mukoviszidose könnte ein zusätzliches Risiko für das letztendliche Ergebnis dieser Patienten darstellen. Eine Vielzahl von Mikroorganismen, die traditionell als Besiedler der Atemwege gelten, haben an Häufigkeit zugenommen und neue klinische Bedeutung erlangt5, 6, und bisher unbekannte Arten bekannter Organismen erlangen eine neue und bedrohliche klinische Bedeutung.7 Für den praktizierenden Arzt scheint die Inzidenz von NTM in der CF-Population zuzunehmen, die Bedeutung dieser Beobachtung ist jedoch nicht eindeutig geklärt. Das Konzept der „Kolonisierung“, definiert als die Isolierung des Organismus aus den Atemwegen ohne Anzeichen einer Gewebeinvasion, wurde in der Vergangenheit von mehreren Forschern unterstützt, hauptsächlich im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem M. avium-Komplex.8, 9 Mit dem Aufkommen der hochauflösenden CT-Untersuchung (HRCT) scheint es nun, dass viele dieser Patienten Merkmale einer parenchymalen Beteiligung aufweisen, meist in Form eines Knotenmusters, was darauf hindeutet, dass der Begriff „Kolonisierung“ zumindest bei einigen Patienten möglicherweise falsch ist10 Diese Annahme wurde auch durch direkte bioptische Beweise gestützt11, was darauf hindeutet, dass die volle Bedeutung einer Infektion mit NTM bei Patienten mit CF möglicherweise unterschätzt wird. Es wurde vorgeschlagen, anstelle der Verwendung von Terminologien wie „Kolonisierung“ und „aktive Krankheit“ zwischen Patienten zu unterscheiden, die aufgrund des schnellen Fortschreitens ihrer Krankheit eine sofortige Therapie benötigen, und solchen, bei denen die Entscheidung verzögert werden kann.12 Die wiederholte Isolierung desselben Mykobakteriums bei einem CF-Patienten kann ein Hinweis auf eine indolente Infektion sein und bei diesen Patienten besteht möglicherweise das Risiko, dass sie klinische Symptome entwickeln, die letztendlich eine Behandlung erfordern. Diese Beobachtung wird durch eine Reihe autoptischer Studien gestützt13, die darauf hinweisen, dass bei CF-Patienten mit mehreren positiven Sputumkulturen für NTM die Wahrscheinlichkeit höher ist, dass histologische Anzeichen einer granulomatösen mykobakteriellen Erkrankung vorliegen. In einer weiteren Studie11 wird von einem Patienten berichtet, der bioptische Hinweise auf Granulome mit NTM-Infektion hatte, die etwa 14 Jahre später zu einer fulminanten Erkrankung führten, was darauf hindeutet, dass offene Infektionen über einen langen Zeitraum subklinisch verlaufen können. Das vorhersehbare, aber variable Fortschreiten der CF-bedingten Lungenerkrankung kann nicht einfach von einem möglichen Beitrag abgekoppelt werden, den eine chronische Infektion mit NTM zum Anstieg dieses Rückgangs beitragen könnte. Daher muss noch geklärt werden, welche Rolle solche stillen Infektionen bei der Verschlimmerung der Verschlechterung der Lungenfunktion bei solchen Patienten spielen. Aus klinischer Sicht können subtile Änderungen in der seriellen hochauflösenden Computertomographie des Brustkorbs (HRCT) eine frühere Diagnose und Intervention ermöglichen, bevor sich Kavitation und/oder irreversible Lungenschäden entwickeln.10 Von der NTM ist Mycobacterium abscessus ein Mitglied der schnell wachsenden Mykobakterien. Durch Verbesserungen bei der Identifizierung weiß man nun, dass dieser Organismus etwa 80 % der schnell wachsenden Isolate von mykobakteriellen Atemwegserkrankungen ausmacht.9 Vor den 1990er Jahren gab es nur wenige Berichte über klinisch bedeutsame NTM-Infektionen, die CF komplizierten, davon sieben Fälle von M. abscessus.11 Obwohl der natürliche Verlauf dieser Krankheit variieren kann, scheint sie bei Patienten mit zugrunde liegenden Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose einen fulminanteren Verlauf zu nehmen.14 Die Behandlung von M. abscessus ist komplex. Die Isolate sind einheitlich resistent gegen Standardmedikamente gegen Tuberkulose und reagieren im Allgemeinen nur auf parenterale Antibiotika und die neueren oralen Makrolide. Der Organismus ist bekanntermaßen schwer auszurotten. In einem Bericht über 154 Patienten, die mit schnell wachsenden Mykobakterien infiziert waren14, zeigten nur 10 Patienten, die mit M. abscessus infiziert waren, eine „Heilung“, wobei letztere als Rückkehr der Atemwegssymptome auf den Ausgangswert und eine Rückkehr des Sputums zu Abstrich- und Kulturnegativität für mindestens einen Zeitraum definiert wurde 1 Jahr. Seit vielen Jahren ist zu beobachten, dass die Infektions- und Morbiditätsraten mit und durch NTM bei Nicht-CF-Patienten zunehmen.1, 9 Diese Annahme wurde kürzlich durch einen Bericht über die Prävalenz mykobakterieller Infektionen in Ontario gestützt. Die Prävalenz stieg deutlich an (p<0,001) von 9,1/100.000 im Jahr 1997 auf 16,5/100.000 im Jahr 2002 und 14,2/100.000 im Jahr 2003. Es wurde ein zufälliger signifikanter (<0,001) Rückgang der Infektionsrate mit M. tuberculosis von 6,9/100.000 im Jahr 1997 auf 5,4/100.00 im Jahr 2003 festgestellt15. Ob ein solcher Trend der zunehmenden Prävalenz von NTM auch bei CF auftritt, wurde in der Literatur nicht offiziell thematisiert.

Eine Reihe von Studien aus den USA und Europa, die sich mit der Epidemiologie von NTM bei Mukoviszidose befassen, wurden veröffentlicht. Diese Studien deuten auf große Unterschiede in der Häufigkeit und Art der infizierenden Organismen zwischen verschiedenen Regionen der Welt und verschiedenen Institutionen hin. Während der klinische Eindruck den Trend einer zunehmenden Prävalenz von NTM bei CF-Patienten parallel zu Nicht-CF-Patienten stützen würde, erlauben das Fehlen wiederholter Studien und die Einschränkungen aufgrund der Inkonsistenzen zwischen Zentren und Regionen keine eindeutige Aussage zu diesem Thema.

Die steigenden Infektions- und Morbiditätsraten durch NTM bei Nicht-CF-Patienten 1, 2 dürften bei Patienten mit CF einen ähnlichen Trend aufweisen. In den USA ergab eine Studie der University of North Carolina in Chapel Hill 3 aus dem Jahr 1992 eine hohe Prävalenz von CF-Patienten mit NTM-Infektion im Südosten der USA. Von 87 untersuchten Patienten waren 17 (19,5 %) hatte mindestens eine positive Kultur für NTM. Eine Studie der University of Washington aus dem Jahr 1993 4 ergab eine Prävalenz von 12,5 % bei 64 erwachsenen Patienten.

Die wichtigsten Veröffentlichungen zur Prävalenz von NTM bei CF-Patienten in den USA von Olivier et al.5 ergaben eine Gesamtprävalenz von 13 %, wobei der häufigste Erreger bei Erwachsenen M. avium-complex (MAC) ist.

Daten zur Prävalenz und Bedeutung von NTM-Infektionen bei jüngeren Patienten mit CF sind weniger klar. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die Zahl der NTM-Infektionen in der pädiatrischen CF-Population gering ist (3–7), doch die Zahlen schwanken weltweit. Eine Studie des Necker-Krankenhauses für kranke Kinder in Paris8 ergab eine Prävalenz von 5 % bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 11,9 Jahren (2,5 bis 22 Jahre). Es zeigte sich auch, dass M. abscessus der vorherrschende Organismus in der pädiatrischen Bevölkerung war und nicht MAC, der häufigste Organismus bei Erwachsenen.

Die Olivier-Studien 5 bestätigten, dass die Prävalenz von NTM im Südosten der USA besonders hoch ist, wie bereits eine Studie des Erwachsenen-CF-Zentrums der University of North Carolina in Chapel Hill 3 nahelegte, die eine Prävalenz von 19,5 % ergab. Daher ist es von besonderem Interesse, dass eine aktuelle pädiatrische Studie des gleichen medizinischen Zentrums 9 retrospektiv CF-Patienten unter 12 Jahren untersuchte und eine Gesamtprävalenz von NTM bei BALs über 3 Jahre hinweg und 3,9 % bei einer Krankenaktenuntersuchung über 10 Jahre ergab - Jahreszeitraum.

Diese gesammelten Informationen werden dazu beitragen, das Verständnis der Natur der Mikrobiologie unserer pädiatrischen CF-Population zu vertiefen und herauszufinden, inwieweit NTM eine Rolle bei der Kolonisierung und möglichen Krankheitsverursachung in dieser Region des Landes spielen. Nach Ansicht der Ermittler wird diese Rolle unterschätzt. Sobald die Informationen verfügbar sind, können die Ermittler bessere Pläne für den Umgang mit dieser Infektion erstellen.