Prospektivní, multicentrická, kolaborativní studie ke stanovení prevalence netuberkulózních mykobakterií (NTM) u pediatrických pacientů s cystickou fibrózou na Floridě

Netuberkulózní mykobakteria (NTM) jsou heterogenní skupinou organismů, které jsou stále častěji hlášeny v Severní Americe 1, 2 a jsou uznávány jako plicní patogeny u imunokompromitovaných osob, u lidí středního věku, nekuřaček, kromě vysoce riziková populace se základním plicním onemocněním a také populace s cystickou fibrózou (CF).

Cystická fibróza (CF) je nejčastější autozomálně recesivní onemocnění u bělochů, které je výsledkem mutací v genu pro transmembránový regulátor cystické fibrózy (CFTR). Frekvence přenašečů se odhaduje na 1:25 a 1:3500 živě narozených u bělochů je postiženo CF. V posledních letech bylo identifikováno rozšiřující se spektrum mutací genu CFTR a očekává se, že s některými z těchto genetických abnormalit bude spojeno rozšiřující se pole poruch, zejména respiračního systému. Predispozice ke specifickým infekcím dýchacích cest může být rysem některých z těchto mutací a také mnoha modifikujících genů, které by mohly změnit průběh onemocnění.

Onemocnění postihuje především GI trakt a dýchací systém. Infekční komplikace posledně jmenovaných jsou převládajícími determinanty morbidity a očekávané délky života u těchto pacientů.

U pacientů s cystickou fibrózou je také vysoké riziko, že budou trpět chronickými infekcemi dýchacích cest a jedním ze stále častěji identifikovaných mikroorganismů jsou netuberkulózní mykobakteria. Ukázalo se, že NTM může potenciálně přispět k poklesu plicních funkcí, což je hlavní určující faktor výsledku a dlouhověkosti těchto pacientů.

Vzhledem k tomu, že pacienti s CF mají s progresí onemocnění chronické bakteriální plicní infekce, je často obtížné odlišit klinické příznaky a symptomy NTM od základního onemocnění. Takové potenciální podcenění příspěvku NTM k poklesu funkce plic u cystické fibrózy může být dalším rizikem pro konečný výsledek těchto pacientů. Četnost různých mikroorganismů tradičně považovaných za kolonizátory dýchacích cest roste a nabývá nového klinického významu5, 6 a dříve neznámé typy známých organismů nabývají nového a zlověstného klinického významu.7 Praktickému lékaři se zdá, že výskyt NTM v populaci CF stoupá, ale význam tohoto pozorování nebyl pevně stanoven. Koncept „kolonizace“, definovaný jako izolace organismu z dýchacího traktu bez důkazu invaze tkání, byl v minulosti podporován několika výzkumníky, zejména ve spojení s infekcí komplexu M. avium.8, 9 Se vznikem CT skenování s vysokým rozlišením (HRCT) se nyní zdá, že mnoho z těchto pacientů má rysy postižení parenchymu, obvykle nodulárního vzoru, což naznačuje, že termín „kolonizace“, alespoň u některých pacientů, může být chybný10 Tato představa byla také podpořena přímými bioptickými důkazy11, což naznačuje možnost, že plný význam infekce NTM může být u pacientů s CF nedoceněn. Bylo navrženo, že spíše než používání terminologie jako kolonizace a aktivní onemocnění by se mělo rozlišovat mezi pacienty, kteří vyžadují okamžitou léčbu na základě rychlé progrese jejich onemocnění, a těmi, u nichž může být rozhodnutí odloženo.12 Opakovaná izolace stejného Mycobacterium od pacienta s CF může naznačovat indolentní infekci a tito pacienti mohou být vystaveni riziku rozvoje klinických příznaků, které budou nakonec vyžadovat léčbu. Toto pozorování je podpořeno sérií autoptických studií13, které naznačují, že pacienti s CF, kteří mají více pozitivních kultur sputa na NTM, mají vyšší pravděpodobnost histologického průkazu granulomatózního mykobakteriálního onemocnění. Další studie11 uváděla pacienta, který měl bioptické známky granulomů s infekcí NTM vedoucí k fulminantnímu onemocnění asi o 14 let později, což naznačuje, že otevřené infekce mohou být subklinické po dlouhou dobu. Předvídatelnou, ale proměnlivou progresi plicního onemocnění inherentního CF nelze snadno oddělit od možného příspěvku, který může chronická infekce NTM přidat ke sklonu tohoto poklesu. Zbývá tedy objasnit roli takových tichých infekcí při zhoršování poklesu plicních funkcí u takových pacientů. Z klinického hlediska mohou jemné změny na sériové počítačové tomografii hrudníku s vysokým rozlišením (HRCT) umožnit časnější diagnostiku a intervenci před rozvojem kavitace a/nebo nevratného poškození plic.10 Z NTM je Mycobacterium abscessus členem rychle rostoucích mykobakterií. Díky zlepšení identifikace je nyní známo, že tento organismus tvoří přibližně 80 % rychle rostoucích izolátů mykobakteriálního respiračního onemocnění.9 Před devadesátými léty bylo jen málo zpráv o klinicky významné infekci NTM komplikující CF, z nichž sedm byly případy M. abscessus.11 Ačkoli se přirozená historie tohoto onemocnění může lišit, zdá se, že má prudší průběh u pacientů se základním plicním onemocněním, jako je cystická fibróza.14 Léčba M. abscessus je komplexní. Izoláty jsou jednotně rezistentní na standardní antituberkulotika a jsou obecně citlivé pouze na parenterální antibiotika a novější orální makrolidy. Organismus je notoricky obtížné vymýtit. Ve zprávě o 154 pacientech infikovaných rychle rostoucími mykobakteriemi14 pouze 10 pacientů infikovaných M. abscessus vykazovalo „vyléčení“, přičemž posledně uvedené bylo definováno jako návrat respiračních příznaků na výchozí hodnotu a návrat sputa do negativního nátěru a kultivace po dobu nejméně 1 rok. Po mnoho let bylo zaznamenáno, že míra infekce a morbidity s NTM a z NTM u pacientů bez CF se zvyšuje.1, 9 Tento názor byl nedávno podpořen zprávou o prevalenci mykobakteriální infekce v Ontariu. Prevalence významně vzrostla (p<0,001) z 9,1/100 000 v roce 1997 na 16,5/100 000 v roce 2002 a 14,2/100 000 v roce 2003. Byl zaznamenán náhodný významný (<0,001) pokles míry infekce M. tuberculosis z 6,9/100 000 v roce 1997 na 5,4/100 000 v roce 200315. Zda se takový trend rostoucí prevalence NTM vyskytuje i u CF, není v literatuře formálně řešeno.

Byla publikována řada studií z USA a Evropy zabývající se epidemiologií NTM u cystické fibrózy. Tyto studie naznačují velkou variabilitu ve výskytu a povaze infikujících organismů mezi různými oblastmi světa a různými institucemi. Zatímco klinický dojem by podporoval trend zvyšující se prevalence NTM u pacientů s CF paralelně s pacienty bez CF, absence opakovaných studií a omezení vyplývající z nesrovnalostí mezi centry a regiony neumožňuje jednoznačné prohlášení na toto téma.

Rostoucí míra infekce a morbidity z NTM u pacientů bez CF 1, 2 pravděpodobně podobně směřuje mezi pacienty s CF. V USA studie z University of North Carolina v Chapel Hill 3 z roku 1992 odhalila vysokou prevalenci pacientů s CF s infekcí NTM na jihovýchodě Spojených států. Z 87 pacientů studovalo 17 (19,5 %) měl alespoň jednu pozitivní kulturu pro NTM. Studie z roku 1993 z Washingtonské univerzity 4 odhalila prevalenci 12,5 % mezi jejich 64 dospělými pacienty.

Klíčové publikace Oliviera et al5 o prevalenci NTM u pacientů s CF v USA odhalily celkovou prevalenci 13 %, přičemž nejčastějšími organismy u dospělých jsou M. avium-komplex (MAC).

Údaje o prevalenci a významu infekcí NTM u mladších pacientů s CF jsou méně jasné. Několik studií naznačuje, že infekce NTM u pediatrické populace s CF je nízká 3-7, ale čísla se po celém světě liší. Studie z Necker Hospital for Sick Children v Paříži8 odhalila prevalenci 5 % u dětí s průměrným věkem 11,9 let (2,5 až 22 let). Také odhalil, že M. abscessus byl převládajícím organismem v dětské populaci spíše než MAC, nejběžnějším organismem u dospělých.

Olivierovy studie 5 potvrdily, že prevalence NTM je zvláště vysoká v jihovýchodní části USA, jak již dříve naznačila studie z centra CF pro dospělé na University of North Carolina v Chapel Hill 3, která odhalila prevalenci 19,5 %. Je proto obzvláště zajímavé, že nedávná pediatrická studie ze stejného lékařského centra 9 retrospektivně zhodnotila pacienty s CF mladší než 12 let a zjistila 6,1 % celkovou prevalenci NTM v BAL za 3 roky a 3,9 % s použitím vyšetření lékařské dokumentace za 10 let. - roční období.

Tyto shromážděné informace pomohou prohloubit pochopení podstaty mikrobiologie naší dětské populace s CF a do jaké míry hrají NTM roli v kolonizaci a možné příčině onemocnění v této oblasti země. Vyšetřovatelé si myslí, že tato role je podceněná. Jakmile budou informace k dispozici, vyšetřovatelé budou schopni vytvořit lepší plány, jak se s touto infekcí vypořádat.