Un estudio prospectivo, multicéntrico y colaborativo para determinar la prevalencia de micobacterias no tuberculosas (NTM) en pacientes pediátricos con fibrosis quística en Florida

Las micobacterias no tuberculosas (NTM) son un grupo heterogéneo de organismos que han sido reportados cada vez más en América del Norte 1, 2 y reconocidos como un patógeno pulmonar en personas no inmunodeprimidas, en personas de mediana edad, mujeres no fumadoras, además de la población de alto riesgo con enfermedad pulmonar subyacente, y también en la población con fibrosis quística (FQ).

La fibrosis quística (FQ) es el trastorno autosómico recesivo más común en los caucásicos, como resultado de mutaciones en el gen del regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). La tasa de portadores se estima en 1:25, y 1:3500 nacidos vivos en caucásicos están afectados por FQ. En los últimos años se ha identificado un espectro cada vez mayor de mutaciones del gen CFTR y se espera que una gama cada vez mayor de trastornos, en particular del sistema respiratorio, esté asociada con algunas de estas anomalías genéticas. La predisposición a infecciones específicas de las vías respiratorias puede ser una característica de algunas de estas mutaciones, así como de muchos genes modificadores que podrían alterar el curso de la enfermedad.

La enfermedad afecta predominantemente el tracto GI y el sistema respiratorio. Las complicaciones infecciosas de estos últimos son los determinantes predominantes de la morbilidad y la esperanza de vida en estos pacientes.

Los pacientes con fibrosis quística también tienen un alto riesgo de sufrir infecciones crónicas de las vías respiratorias, y uno de los microorganismos cada vez más identificados son las micobacterias no tuberculosas. Se ha demostrado que la NTM es un contribuyente potencial a la disminución de la función pulmonar, el principal determinante del resultado y la longevidad de estos pacientes.

Dado que los pacientes con FQ tienen infecciones pulmonares bacterianas crónicas a medida que avanza la enfermedad, los signos y síntomas clínicos de NTM a menudo son difíciles de distinguir de la enfermedad subyacente. Tal subestimación potencial de la contribución de la NTM a la disminución de la función pulmonar en la fibrosis quística puede ser un riesgo adicional para el resultado final de estos pacientes. Una variedad de microorganismos tradicionalmente considerados colonizadores de las vías respiratorias, han ido aumentando en frecuencia y asumiendo un nuevo significado clínico5, 6, y tipos previamente desconocidos de organismos conocidos están adquiriendo un significado clínico nuevo y siniestro.7 Para el médico en ejercicio, la incidencia de NTM parece estar aumentando entre la población con FQ, pero la importancia de esta observación no se ha establecido firmemente. El concepto de "colonización", definido como el aislamiento del organismo del tracto respiratorio sin evidencia de invasión tisular, fue apoyado por varios investigadores en el pasado, principalmente en asociación con la infección por el complejo M. avium.8, 9 Con la aparición de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), ahora parece que muchos de estos pacientes tienen características de compromiso parenquimatoso, generalmente de un patrón nodular, lo que sugiere que el término "colonización", al menos en algunos pacientes, puede ser erróneo10 , esta noción también ha sido respaldada por evidencia bióptica directa11, lo que indica la posibilidad de que la importancia total de la infección por NTM se subestime en pacientes con FQ. Se ha propuesto que en lugar de usar terminologías como colonización y enfermedad activa, se debe distinguir entre pacientes que requieren tratamiento inmediato en base a la rápida progresión de su enfermedad y aquellos en quienes la decisión puede retrasarse12. El aislamiento repetido de la misma Mycobacterium de un paciente con FQ puede ser indicativo de una infección indolente y estos pacientes pueden correr el riesgo de desarrollar síntomas clínicos que finalmente requerirán tratamiento. Esta observación está respaldada por una serie de estudios autópticos13 que indican que los pacientes con FQ que tienen múltiples cultivos de esputo positivos para NTM tienen más probabilidades de tener evidencia histológica de enfermedad micobacteriana granulomatosa. Un estudio adicional11 informa de un paciente que tenía evidencia bióptica de granulomas con infección por NTM que resultó en una enfermedad fulminante unos 14 años más tarde, lo que sugiere que las infecciones francas pueden ser subclínicas durante un largo período de tiempo. La progresión predecible pero variable de la enfermedad pulmonar inherente a la FQ no puede desvincularse fácilmente de una posible contribución que la infección crónica por MNT puede aumentar la pendiente de tal declive. Por lo tanto, queda por dilucidar el papel de tales infecciones silenciosas en la exacerbación de la disminución de la función pulmonar en tales pacientes. Desde la perspectiva clínica, los cambios sutiles en la tomografía computarizada de tórax (TCAR) seriada de alta resolución pueden permitir un diagnóstico e intervención más tempranos antes del desarrollo de cavitación y/o daño pulmonar irreversible.10 De la NTM, Mycobacterium abscessus es un miembro de las micobacterias de rápido crecimiento. Con mejoras en la identificación, ahora se sabe que este organismo representa aproximadamente el 80 % de los aislamientos de enfermedades respiratorias micobacterianas de crecimiento rápido.9 Antes de la década de 1990, había pocos informes de infecciones por MNT clínicamente importantes que complicaran la FQ, de los cuales siete eran casos de M. abscessus.11 Aunque la historia natural de esta enfermedad puede variar, parece seguir un curso más fulminante en pacientes con enfermedades pulmonares subyacentes como la fibrosis quística14. El tratamiento de M. abscessus es complejo. Los aislamientos son uniformemente resistentes a los medicamentos antituberculosos estándar y generalmente son susceptibles solo a los antibióticos parenterales y los macrólidos orales más nuevos. El organismo es notoriamente difícil de erradicar. En un informe de 154 pacientes infectados con micobacterias de crecimiento rápido14, solo 10 pacientes infectados con M. abscessus exhibieron una "cura", siendo esta última definida como el regreso de los síntomas respiratorios a la línea base y la reversión del esputo a la negatividad del frotis y el cultivo durante al menos 1 año. Durante muchos años se ha observado que las tasas de infección y morbilidad con y por MNT en pacientes sin FQ han ido en aumento.1, 9 Esta noción ha sido respaldada recientemente por un informe sobre la prevalencia de infecciones micobacterianas en Ontario. La prevalencia aumentó significativamente (p<0,001) de 9,1/100.000 en 1997 a 16,5/100.000 en 2002 y 14,2/100.000 en 2003. Se observó una disminución coincidente significativa (<0,001) en la tasa de infección por M. tuberculosis de 6,9/100 000 en 1997 a 5,4/100 000 en 200315. No se ha abordado formalmente en la literatura si tal tendencia de aumento de la prevalencia de NTM también ocurre en la FQ.

Se han publicado varios estudios de EE. UU. y Europa que abordan la epidemiología de las NTM en la fibrosis quística. Estos estudios sugieren una gran variabilidad en la incidencia y la naturaleza de los organismos infecciosos entre varias regiones del mundo y varias instituciones. Mientras que la impresión clínica apoyaría una tendencia de aumento de la prevalencia de MNT en pacientes con FQ paralela a los pacientes sin FQ, la ausencia de estudios repetidos y las limitaciones impuestas por las inconsistencias entre centros y regiones, no permite una declaración firme sobre este tema.

Es probable que las tasas crecientes de infección y morbilidad por MNT en pacientes sin FQ 1, 2 tengan una tendencia similar entre los pacientes con FQ. En los EE. UU., un estudio de 1992 de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill 3 reveló una alta prevalencia de pacientes con FQ con infección por NTM en el sureste de los Estados Unidos. De 87 pacientes estudiados 17 (19,5%) tenía al menos un cultivo positivo para MNT. Un estudio de 1993 de la Universidad de Washington 4 reveló una prevalencia del 12,5 % entre sus 64 pacientes adultos.

Las publicaciones clave sobre la prevalencia de NTM en pacientes con FQ en los EE. UU. realizadas por Olivier et al5 revelaron una prevalencia general del 13%, siendo los organismos más comunes en adultos el complejo M. avium (MAC).

Los datos sobre la prevalencia y la importancia de las infecciones por MNT en pacientes más jóvenes con FQ son menos claros. Varios estudios sugieren que la infección por MNT en la población pediátrica con FQ es baja 3-7 pero las cifras varían en todo el mundo. Un estudio del Hospital Necker para Niños Enfermos de París8 reveló una prevalencia del 5 % en niños con una edad media de 11,9 años (2,5 a 22 años). También reveló que M. abscessus era el organismo predominante entre la población pediátrica, en lugar de MAC, el organismo más común en adultos.

Los estudios de Olivier 5 confirmaron que la prevalencia de NTM es particularmente alta en el sureste de EE. UU., como lo sugirió previamente un estudio del centro de FQ para adultos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill 3 que reveló una prevalencia del 19,5%. Por lo tanto, es de particular interés que un estudio pediátrico reciente del mismo centro médico 9 revisó retrospectivamente a pacientes con FQ menores de 12 años y encontró una prevalencia general de NTM del 6,1 % en LBA durante 3 años, y del 3,9 % mediante el examen de la historia clínica durante 10 años. - Período de año.

Esta información recopilada ayudará a profundizar la comprensión de la naturaleza de la microbiología de nuestra población pediátrica con FQ y en qué medida las NTM juegan un papel en la colonización y la posible causalidad de la enfermedad en esta región del país. Los investigadores creen que este papel está subestimado. Una vez que la información esté disponible, los investigadores podrán hacer mejores planes para hacer frente a esta infección.