一项前瞻性、多中心、协作研究，以确定佛罗里达州囊性纤维化儿科患者非结核分枝杆菌 (NTM) 的流行情况

非结核分枝杆菌 (NTM) 是一组异质生物，在北美 1, 2 的报道越来越多，并且被认为是非免疫功能低下人群、中老年人、不吸烟女性的肺部病原体，除了患有潜在肺部疾病的高危人群，以及囊性纤维化 (CF) 人群。

囊性纤维化 (CF) 是白种人中最常见的常染色体隐性遗传病，是囊性纤维化跨膜调节因子 (CFTR) 基因突变的结果。 携带者比率估计为 1:25，白种人中有 1:3500 活产受 CF 影响。 近年来，已经确定了 CFTR 基因突变的扩大范围，并且预计越来越多的疾病，特别是呼吸系统疾病，与其中一些遗传异常有关。 特定气道感染的易感性可能是其中一些突变以及许多可能改变疾病进程的修饰基因的特征。

该疾病主要影响胃肠道和呼吸系统。 后者的感染性并发症是这些患者发病率和预期寿命的主要决定因素。

囊性纤维化患者也很容易患上慢性气道感染，越来越多的微生物之一是非结核分枝杆菌。 NTM 已被证明是导致肺功能下降的潜在因素，肺功能是这些患者预后和寿命的主要决定因素。

由于 CF 患者随着疾病的进展会出现慢性细菌性肺部感染，因此 NTM 的临床体征和症状通常难以与基础疾病区分开来。 这种对 NTM 对囊性纤维化肺功能下降的贡献的潜在低估可能会增加这些患者最终结果的风险。 传统上被认为是气道定植菌的各种微生物的频率一直在增加，并具有新的临床意义 5、6，而以前未知的已知生物类型正呈现出新的、不祥的临床意义。 7 对执业临床医生而言，NTM 在 CF 人群中的发病率似乎在增加，但这一观察结果的重要性尚未确定。 “定植”的概念定义为在没有组织侵入证据的情况下将生物体从呼吸道分离出来，过去得到几位研究人员的支持，主要与鸟分枝杆菌复合体感染有关。 8， 9 随着高分辨率 CT 扫描 (HRCT) 的出现，现在看来，这些患者中的许多人都有实质受累的特征，通常是结节状，这表明至少在某些患者中，“定植”一词可能是错误的 10 , 这一观点也得到了直接活检证据的支持11，表明在 CF 患者中感染 NTM 的全部意义可能被低估了。 有人提议，与其使用定植和活动性疾病等术语，不如区分因疾病快速进展而需要立即治疗的患者和可以延迟决定的患者。 12 从患有 CF 的患者身上重复分离出相同的分枝杆菌可能表明是惰性感染，这些患者可能有出现最终需要治疗的临床症状的风险。 这一观察结果得到一系列自体光学研究的支持13，表明多次 NTM 痰培养阳性的 CF 患者更可能有肉芽肿性分枝杆菌病的组织学证据。 另一项研究 11 报道了一名患者的肉芽肿伴 NTM 感染的活检证据，在大约 14 年后导致暴发性疾病，这表明明显的感染可能在很长一段时间内都是亚临床的。 CF 固有的肺部疾病的可预测但可变的进展不能轻易地与 NTM 的慢性感染可能增加这种下降的斜率的可能贡献分开。 因此，此类无症状感染在加剧此类患者肺功能下降中的作用仍有待阐明。 从临床角度来看，连续高分辨率胸部计算机断层扫描 (HRCT) 的细微变化可能有助于在出现空洞和/或不可逆肺损伤之前进行早期诊断和干预。 10 在 NTM 中，脓肿分枝杆菌是快速生长的分枝杆菌的成员。 随着鉴定的改进，现在已知这种生物约占快速生长的分枝杆菌呼吸道疾病分离株的 80%。 9 在 1990 年代之前，很少有临床上重要的 NTM 感染并发 CF 的报道，其中 7 例是脓肿分枝杆菌。 11 尽管这种疾病的自然病程各不相同，但在患有囊肿性纤维化等潜在肺部疾病的患者中，其病程似乎更为暴发。 14 脓肿分枝杆菌的治疗很复杂。 这些分离株对标准抗结核药物均有耐药性，通常只对肠外抗生素和较新的口服大环内酯类药物敏感。 这种有机体是出了名的难以根除。 在一份关于 154 名感染快速生长的分枝杆菌的患者的报告中14，只有 10 名感染了脓肿分枝杆菌的患者表现出“治愈”，后者被定义为呼吸道症状恢复到基线并且痰涂片和培养阴性至少持续至少1年。 多年来，人们注意到非 CF 患者的 NTM 感染率和发病率一直在增加。1, 9 最近一份关于安大略省分枝杆菌感染流行率的报告支持了这一观点。 患病率从 1997 年的 9.1/100,000 显着上升 (p<0.001) 到 2002 年的 16.5/100,000 和 2003 年的 14.2/100,000。 注意到结核分枝杆菌感染率从 1997 年的 6.9/100,000 下降到 2003 年的 5.4/100,00，巧合地显着 (<0.001) 下降 15。 这种 NTM 患病率增加的趋势是否也发生在 CF 中尚未在文献中得到正式解决。

美国和欧洲发表了多项关于 NTM 在囊性纤维化中的流行病学研究。 这些研究表明，世界不同地区和不同机构之间感染生物的发生率和性质存在很大差异。 虽然临床印象支持 CF 患者中 NTM 流行率与非 CF 患者平行增加的趋势，但由于缺乏重复研究以及中心和地区之间不一致所造成的限制，因此无法就此主题发表明确的声明。

非 CF 患者 1、2 中 NTM 感染率和发病率的增加可能在 CF 患者中呈类似趋势。 在美国，北卡罗来纳大学教堂山分校 3 1992 年的一项研究表明，在美国东南部，患有 NTM 感染的 CF 患者患病率很高。 在研究的 87 名患者中，有 17 名 (19.5%) 至少有一种 NTM 阳性文化。 华盛顿大学 4 报道了 1993 年的一项研究，显示其 64 名成年患者的患病率为 12.5%。

Olivier 等人发表的关于美国 CF 患者 NTM 流行率的重要出版物5显示总体流行率为 13%，成人中最常见的生物体是鸟分枝杆菌复合体 (MAC)。

关于年轻 CF 患者 NTM 感染的流行率和意义的数据不太清楚。 几项研究表明，CF 儿科人群的 NTM 感染率低 3-7，但全球各地的数字各不相同。 巴黎 Necker 病童医院的一项研究 8 显示，平均年龄为 11.9 岁（2.5 至 22 岁）的儿童的患病率为 5%。 它还表明，脓肿分枝杆菌是儿科人群中普遍存在的生物体，而不是成人中最常见的生物体 MAC。

Olivier 研究 5 证实，NTM 在美国东南部的流行率特别高，正如北卡罗来纳大学教堂山分校成人 CF 中心的一项研究先前所建议的那样 3 显示流行率为 19.5%。 因此，特别令人感兴趣的是，最近来自同一医疗中心的一项儿科研究 9 回顾性审查了 12 岁以下的 CF 患者，发现 3 年以上 BAL 中 NTM 总体患病率为 6.1%，使用病历检查 10 年以上的患病率为 3.9% - 年期间。

收集的这些信息将有助于加深对我们 CF 儿科人群微生物学性质的理解，以及 NTM 在该国该地区的定植和可能的疾病病因中发挥的作用。 研究人员认为这一作用被低估了。 一旦信息可用，调查人员将能够制定更好的计划来应对这种感染。