Uno studio prospettico, multicentrico e collaborativo per determinare la prevalenza di micobatteri non tubercolari (NTM) in pazienti pediatrici con fibrosi cistica in Florida

I micobatteri non tubercolari (NTM) sono un gruppo eterogeneo di microrganismi che sono stati sempre più segnalati in Nord America 1, 2 e riconosciuti come patogeni polmonari in persone non immunocompromesse, in persone di mezza età-anziani, donne non fumatrici, a parte il popolazione ad alto rischio con malattie polmonari sottostanti e anche nella popolazione con fibrosi cistica (FC).

La fibrosi cistica (CF) è la malattia autosomica recessiva più comune nei caucasici, un risultato di mutazioni nel gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR). Il tasso di portatori è stimato a 1:25 e 1:3500 nati vivi nella razza caucasica sono affetti da FC. Negli ultimi anni è stato identificato uno spettro sempre più ampio di mutazioni del gene CFTR e si prevede che ad alcune di queste anomalie genetiche sia associata una gamma sempre più ampia di disturbi, in particolare del sistema respiratorio. La predisposizione a specifiche infezioni delle vie aeree può essere una caratteristica di alcune di queste mutazioni così come di molti geni modificatori che potrebbero alterare il decorso della malattia.

La malattia colpisce prevalentemente il tratto gastrointestinale e l'apparato respiratorio. Le complicanze infettive di quest'ultimo sono i determinanti predominanti della morbilità e dell'aspettativa di vita in questi pazienti.

I pazienti con fibrosi cistica sono anche ad alto rischio di soffrire di infezioni croniche delle vie aeree e uno dei microrganismi sempre più identificati è rappresentato dai micobatteri non tubercolari. NTM ha dimostrato di essere un potenziale contributo al declino della funzione polmonare, il principale determinante dell'esito e della longevità di questi pazienti.

Poiché i pazienti con FC hanno infezioni polmonari batteriche croniche man mano che la loro malattia progredisce, i segni e i sintomi clinici della NTM sono spesso difficili da distinguere dalla malattia di base. Tale potenziale sottostima del contributo di NTM al declino della funzione polmonare nella fibrosi cistica può essere un rischio aggiuntivo per l'esito finale di questi pazienti. Una varietà di microrganismi tradizionalmente considerati colonizzatori delle vie aeree, è aumentata in frequenza e assumendo un nuovo significato clinico5, 6, e tipi precedentemente sconosciuti di organismi conosciuti stanno assumendo un nuovo e minaccioso significato clinico.7 Per il medico che pratica NTM sembra aumentare l'incidenza tra la popolazione CF, ma il significato di questa osservazione non è stato stabilito con fermezza. Il concetto di "colonizzazione", definito come l'isolamento dell'organismo dal tratto respiratorio senza evidenza di invasione tissutale, è stato sostenuto da diversi ricercatori in passato, principalmente in associazione con l'infezione da M. avium-complex.8, 9 Con l'emergere della TC ad alta risoluzione (HRCT), ora sembra che molti di questi pazienti presentino caratteristiche di coinvolgimento parenchimale, solitamente di tipo nodulare, suggerendo che il termine "colonizzazione", almeno in alcuni pazienti, potrebbe essere errato10 , questa nozione è stata supportata anche da prove bioptiche dirette11, che indicano la possibilità che il pieno significato dell'infezione da NTM possa essere sottovalutato nei pazienti con FC. È stato proposto che piuttosto che usare terminologie come colonizzazione e malattia attiva, la distinzione dovrebbe essere tra i pazienti che richiedono una terapia immediata sulla base della rapida progressione della loro malattia e quelli nei quali la decisione può essere ritardata.12 Il ripetuto isolamento dello stesso Mycobacterium da un paziente con FC può essere indicativo di infezione indolente e questi pazienti possono essere a rischio di sviluppare sintomi clinici che alla fine richiederanno un trattamento. Questa osservazione è supportata da una serie di studi autoptici13 che indicano che i pazienti con FC che hanno più colture positive dell'espettorato per NTM hanno maggiori probabilità di avere evidenza istologica di malattia micobatterica granulomatosa. Un ulteriore studio11 riporta di un paziente che presentava evidenza bioptica di granulomi con infezione da MNT con conseguente malattia fulminante circa 14 anni dopo, suggerendo che le infezioni franche possono essere subcliniche per un lungo periodo di tempo. La progressione prevedibile ma variabile della malattia polmonare inerente alla FC non può essere facilmente disgiunta da un possibile contributo che l'infezione cronica da NTM può aggiungere alla pendenza di tale declino. Resta quindi da chiarire il ruolo di tali infezioni silenti nell'esacerbare il declino della funzione polmonare in tali pazienti. Dal punto di vista clinico, piccoli cambiamenti nella tomografia computerizzata del torace (HRCT) seriale ad alta risoluzione possono consentire una diagnosi e un intervento precoci prima dello sviluppo della cavitazione e/o del danno polmonare irreversibile.10 Del NTM, Mycobacterium abscessus è un membro dei micobatteri in rapida crescita. Grazie ai miglioramenti nell'identificazione, è ora noto che questo microrganismo rappresenta circa l'80% degli isolati di malattie respiratorie micobatteriche a crescita rapida.9 Prima degli anni '90, c'erano poche segnalazioni di infezioni da NTM clinicamente importanti che complicavano la FC, sette delle quali erano casi di M. abscessus.11 Sebbene la storia naturale di questa malattia possa variare, sembra seguire un decorso più fulminante nei pazienti con malattie polmonari sottostanti come la fibrosi cistica.14 Il trattamento di M. abscessus è complesso. Gli isolati sono uniformemente resistenti ai farmaci antitubercolari standard e sono generalmente sensibili solo agli antibiotici parenterali e ai nuovi macrolidi orali. L'organismo è notoriamente difficile da eradicare. In un rapporto di 154 pazienti infetti da micobatteri in rapida crescita14, solo 10 pazienti infetti da M. abscessus hanno mostrato una "cura", quest'ultima definita come un ritorno dei sintomi respiratori al basale e reversione dell'espettorato allo striscio e negatività colturale per almeno 1 anno. È stato notato per molti anni che i tassi di infezione e morbilità con e da NTM nei pazienti non CF sono in aumento.1, 9 Questa nozione è stata recentemente supportata da un rapporto sulla prevalenza dell'infezione da micobatteri in Ontario. La prevalenza è aumentata significativamente (p<0,001) da 9,1/100.000 nel 1997 a 16,5/100.000 nel 2002 e 14,2/100.000 nel 2003. È stato notato un calo significativo (<0,001) del tasso di infezione da M. tuberculosis da 6,9/100.000 nel 1997 a 5,4/100.000 nel 200315. Se una tale tendenza all'aumento della prevalenza di NTM si verifichi anche nella FC non è stata formalmente affrontata in letteratura.

Sono stati pubblicati numerosi studi negli Stati Uniti e in Europa che affrontano l'epidemiologia della NTM nella fibrosi cistica. Questi studi suggeriscono una grande variabilità nell'incidenza e nella natura degli organismi infettanti tra le varie regioni del mondo e le varie istituzioni. Mentre l'impressione clinica sosterrebbe una tendenza all'aumento della prevalenza di NTM nei pazienti CF parallelamente ai pazienti non CF, l'assenza di studi ripetuti e le limitazioni imposte dalle incongruenze tra centri e regioni, non consentono una dichiarazione definitiva su questo argomento.

L'aumento dei tassi di infezione e morbilità da NTM nei pazienti non CF 1, 2 è probabilmente simile alla tendenza tra i pazienti con CF. Negli Stati Uniti, uno studio del 1992 dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill 3 ha rivelato un'alta prevalenza di pazienti CF con infezione da NTM nel sud-est degli Stati Uniti. Di 87 pazienti studiati 17 (19,5%) aveva almeno una coltura positiva per NTM. Uno studio del 1993 è stato riportato dall'Università di Washington 4 rivelando una prevalenza del 12,5% tra i loro 64 pazienti adulti.

Le principali pubblicazioni sulla prevalenza di NTM nei pazienti con FC negli Stati Uniti di Olivier et al.5 hanno rivelato una prevalenza complessiva del 13%, con i microrganismi più comuni negli adulti come M. avium- complex (MAC).

I dati sulla prevalenza e il significato delle infezioni da NTM nei pazienti più giovani con FC sono meno chiari. Diversi studi suggeriscono che l'infezione da NTM nella popolazione pediatrica CF è bassa 3-7, ma i numeri variano in tutto il mondo. Uno studio del Necker Hospital for Sick Children di Parigi8 ha rivelato una prevalenza del 5% nei bambini con un'età media di 11,9 anni (da 2,5 a 22 anni). Ha anche rivelato che M. abscessus era l'organismo prevalente tra la popolazione pediatrica, piuttosto che MAC, l'organismo più comune negli adulti.

Gli studi Olivier 5 hanno confermato che la prevalenza di NTM è particolarmente elevata nel sud-est degli Stati Uniti, come suggerito in precedenza da uno studio del centro CF per adulti dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill 3 che ha rivelato una prevalenza del 19,5%. È quindi di particolare interesse che un recente studio pediatrico dello stesso centro medico 9 abbia esaminato retrospettivamente i pazienti CF di età inferiore ai 12 anni e abbia rilevato una prevalenza complessiva del 6,1% di NTM nei BAL nell'arco di 3 anni e del 3,9% utilizzando l'esame della cartella clinica nell'arco di 10 - periodo dell'anno.

Queste informazioni raccolte aiuteranno ad approfondire la comprensione della natura della microbiologia della nostra popolazione pediatrica CF e fino a che punto le NTM svolgono un ruolo nella colonizzazione e nella possibile causazione della malattia in questa regione del paese. Gli inquirenti ritengono che questo ruolo sia sottovalutato. Una volta che le informazioni saranno disponibili, gli investigatori saranno in grado di fare piani migliori per affrontare questa infezione.