임산부 HIV 산모 및 신생아에 대한 Dolutegravir의 안전성 및 약동학: 예비 연구 (DolPHIN1)

임신 중 항레트로바이러스 요법(ART)은 HIV의 산모 전염(MTCT)을 효과적으로 줄일 수 있습니다. 치료하지 않는 경우 전파 위험은 약 25%(바이러스 부하가 높을수록 더 높음)이지만 임신 중에 최적으로 투여된 ART는 이 위험을 1-2%로 줄일 수 있습니다. 감염을 성공적으로 예방하기 위해 ART는 임신 1기 또는 2기에 시작해야 하며 모체 혈장 바이러스 부하를 감지할 수 없는 수준으로 줄여야 합니다. 불행하게도 중저소득 국가 전체에서 MTCT 비율은 연간 약 430,000명의 신생아가 감염되어 감당할 수 없을 정도로 높습니다. 이에 대한 주요 원인은 특히 이전에 단회 용량의 네비라핀을 투여받은 산모에서 진단되지 않았거나 늦은 산모 감염, 치료에 대한 차선책 순응도 및 약물 내성입니다.

사하라 사막 이남 아프리카(SSA)에서는 여성이 임신 후반기에 의료 서비스를 자주 이용하며 임신 3분기(임신 28주 이상)에 새로운 HIV 진단을 받는 경우가 흔합니다. MTCT의 위험은 높으며, 특히 NNRTI 기반 요법은 HIV 바이러스 부하를 현저하게 줄이는 데 평균 2개월이 걸리므로 임신 후기에 이러한 약물을 시작하면 분만 중 전파로부터 영아를 보호할 가능성이 낮습니다.

HIV의 수직 전파는 개발도상국에서 중요한 과제로 남아 있으며 PMTCT에 대한 항레트로바이러스 예방은 소아 감염을 제거하는 데 중요한 도구입니다. 2009년에서 2010년 사이에 모자 감염 예방을 위한 항레트로바이러스 예방의 범위는 42%였으며 약 148만 명의 유아가 HIV 감염 여성에게서 태어났습니다(WHO 2010). HIV에 감염된 여성과 그 자녀를 위한 최적의 결과를 보장하면서 항레트로바이러스 치료 프로토콜을 단순화함으로써 PMTCT에 대한 항레트로바이러스제에 대한 접근성을 개선하기 위한 세계적인 노력이 진행되고 있습니다(WHO 2010; WHO 2012).

2013년 WHO가 발표한 통합 항레트로바이러스 지침에 따라 에파비렌즈 기반 ART는 현재 가임기 여성 및 임산부를 포함하여 HIV-1 감염 환자에게 선호되는 NNRTI 옵션으로 권장됩니다(WHO 2013). 2012년에 우간다는 HIV의 PMTCT에 대한 옵션 B+ 전략을 채택했습니다. 이 전략에 따라 평생 ART는 에파비렌즈 기반 ART를 선호하는 치료 옵션으로 사용하여 CD4 수에 관계없이 모든 임신한 ART 경험이 없는 여성에게 제공됩니다. 그러나 이 요법의 효과는 과거에 단일 용량의 네비라핀에 노출되었을 수 있는 여성 인구가 많거나 NNRTI 내성이 전파된 여성의 경우에는 손상될 수 있습니다.

임신 중 DTG를 연구하는 근거는 다음과 같습니다.

1. 향후 몇 년 동안 일반 DTG가 널리 보급될 가능성이 있습니다. 제조업체는 저소득 국가에서 DTG를 사용할 수 있도록 하겠다는 의지를 표명했으며 현재 제네릭 제조업체와 협력하고 있습니다. 클린턴 재단(Clinton Foundation)의 추정에 따르면 DTG의 제네릭 제조는 이 약물을 대체 1차 또는 2차 약제로 사용할 수 있게 만들 것입니다(Hill 2013). 미국과 유럽의 임상 지침에서는 현재 NNRTI와 함께 랄테그라비르 및 엘비테그라비르와 같은 INSTI를 선호하는 1차 약제로 평가합니다. INSTI는 우수한 안전성 및 독성 프로필, 낮은 약물 상호작용 성향 및 우수한 효능으로 인해 1차 요법에서 NNRTI를 대체할 수 있습니다. 랄테그라비르(Rockstroh, Dejesus et al. 2013), 엘비테그라비르(Sax, DeJesus et al. 2012) 및 돌루테그라비르(van Lunzen, Maggiolo et al. 2012)를 에파비렌즈 기반 요법과 비교한 대규모 3상 RCT는 48세에서 우수한 바이러스학적 결과를 보여주었습니다. 몇 주, 감지할 수 없는 바이러스 로드까지 걸리는 시간 단축, 부작용 발생률 감소, 치료 중단 감소, 이러한 결과는 최근 메타 분석에서 확인되었습니다(Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. 심각한 약물 상호 작용에 대한 낮은 위험. 다른 항레트로바이러스제에 비해 INSTI의 약물간 상호작용 가능성은 현저히 낮습니다(랄테그라비르와 비교한 상대적 위험: 부스팅 프로테아제 억제제[RR = 4.96], 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제[RR = 2.48](Patel, Abdelsayed et al. 2011). 이는 새로 HIV 감염 진단을 받은 성인이 종종 결핵을 보이는 저소득/중소득 국가 환경에서 또는 임신 후반기에 산전 선별 검사 중에 특히 중요한 고려 사항입니다. 여기서 DTG는 NNRTI 및 기타 INSTI에 비해 상당한 이점을 가질 수 있습니다. 리팜피신 기반 TB 요법에 대한 대안이 없는 경우, DTG 및 랄테그라비르 노출은 증폭된 PI, 네비라핀 및 엘비테그라비르의 농도에서 더 큰(50-90%) 감소와 비교하여 약간만 감소합니다(Dooley, Sayre et al. 2013). Dolutegravir는 CYP3A의 일부 기여와 함께 glucuronidation(UGT1A1)에 의해 대사됩니다.
3. 급속한 바이러스 부하 감소는 임신 중 후기 진단에 잠재적으로 도움이 됩니다. 사하라 사막 이남 아프리카에서는 임산부가 유럽에 비해 임신 후기에 의료 서비스를 받는 경향이 있으며, 임신 28주 이상의 보편적인 검사로 인해 새로운 HIV 진단이 자주 발생합니다. DTG는 바이러스 부하를 매우 빠르게 감소시킵니다. SINGLE 연구에서 감지할 수 없는 바이러스 로드까지의 평균 시간은 28일 대 Atripla의 경우 84일이었습니다(P<0.0001). (Walmsley, Antela 외. 2012). DTG를 사용하면 후기 발표자에서 모자 간 HIV 감염 위험이 낮아질 수 있습니다. 메타 분석에서 모계 efavirenz로 인한 선천적 결함의 증가는 나타나지 않지만(Ford, Mofenson et al. 2010), 대규모 프랑스 레지스트리(Sibiude, Madelbrot et al. 2013)에서 최근 신경학적 독성이 의심되고 남아프리카 코호트(Westreich, Rubel et al. 2010)
4. 다른 항레트로바이러스제에 대한 약물 내성이 확립된 환자에서 입증된 효능. 자원이 부족한 대부분의 환경에서 항레트로바이러스 요법에 대한 옵션은 제한적이며(2011), HIV 약물 내성의 출현은 우려의 원인이 됩니다(Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). 아프리카 5개국에서 HIV-1 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 실시한 단면 연구에서 우간다 캄팔라에서 가장 높은 전파 저항 유병률이 관찰되었습니다. 12.3%(179명 중 22명, 7.5-17.1명) (Hamers, Wallis 외. 2011). 말라위에서 새로운 감염의 1차 약물 내성 유병률은 6.1%로 남아프리카 공화국의 경우 ~3%(Manasa, Katzenstein et al. 2012), 잠비아의 경우 5.7%(Hamers, Siwale et al. 2010)와 비슷합니다. ), 모든 돌연변이의 절반 이상이 비뉴클레오시드 역전사 효소(NNRTI)에 대한 내성을 부여합니다(Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). 아프리카 전역의 연구에서는 임신 중 네비라핀(특히 단일 용량)에 노출된 산모와 어린이의 NNRTI에 대한 치료 반응이 둔화되었음을 보여주었습니다(Musiime, Ssali et al. 2009). 이러한 맥락에서 안전하고 저렴하며 효과적인 새로운 등급의 ARV가 절실히 필요합니다.
5. 임신 중 안전 프로파일. DTG는 FDA 임신 범주 B로 분류됩니다. 임산부에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 없습니다. 동물 생식 연구가 항상 인간 반응을 예측하는 것은 아니며 동물 연구에서 돌루테그라비르가 태반을 통과하는 것으로 나타났기 때문에 제조업체는 이 약이 분명히 필요한 경우에만 임신 중에 사용해야 한다고 권장합니다(ViiV 2013).
6. 임산부에서 DTG PK 조사의 필요성. NNRTI 내성 HIV를 가진 임산부의 HIV 전파를 예방하기 위한 효과적인 치료를 제공해야 하는 임상적 및 인도주의적 의무와 함께 SSA에서 임산부와 모유 수유아에서 DTG의 안전성, 효능 및 약동학을 확립하는 것도 마찬가지로 중요한 윤리적 의무입니다. 특히 WHO 옵션 B+의 실행과 가까운 미래에 DTG의 광범위한 사용 가능성을 고려할 때. 이전의 경험에 따르면 SSA에 있는 임산부는 적절한 평가에 앞서 새로운 항레트로바이러스제(ARV)를 투여받는 것이 일반적이며 임상 연구(수행된 경우)는 많은 산모와 영아가 노출된 후 훨씬 나중 단계에서 수행됩니다.
7. SSA에서 연구를 수행하는 것의 중요성. i) ARV는 새로 임신한 여성의 임신 후기에 시작되는 경향이 있고, ii) SSA 전반에 걸친 치료 표준은 에파비렌즈 또는 네비라핀 기반 요법 iii) ARV가 있는 경우 유아 모유 수유를 권장합니다. ii) BMI, 인종 등과 같은 숙주 요인이 ARV의 약동학(PK)에 영향을 미칠 수 있습니다.
8. 비임신 상태에서 PK를 특성화하기 위해 산후 2주 동안(모유 수유 중) DTG를 계속 투여합니다. 표준 치료에 따라 유아는 6주 동안 네비라핀 시럽을 투여받게 되며 표준 치료에 따라 산모가 받는 NNRTI/NRTI/NRTI 조합에 노출됩니다. 이 연구에서 영아는 출생 후 2주 동안 모유를 통해 DTG에 노출됩니다. 우리는 잠재적인 이점을 감안할 때 이러한 위험을 수용할 수 있다고 믿습니다. 또한 위험은 DTG에 대한 자궁 내 노출의 잠재적 위험을 초과하지 않을 것입니다. 직접 투여된 NVP와 모유를 통해 섭취된 DTG 사이의 약물-약물 상호작용은 우리가 이것을 연구할 것이지만 임상적 중요성을 가질 것 같지 않습니다. 모유 수유의 잠재적 위험은 산모가 산후 DTG를 계속 받는 2주 동안 분유 수유를 하는 것보다 적습니다. 산후 첫 2주 동안 모유 수유를 분유 수유로 대체하는 것은 신생아에 대한 초유의 면역 이점 상실, 자원이 부족한 환경에서 분유 수유 고유의 위험 및 혼합 수유의 경우 HIV 전파 위험 증가로 인해 비윤리적입니다. 발생합니다(Teasdale et al, 2011) PMTCT가 치료 표준 NNRTI 및 NRTI에 대해 존재하지 않는 경우 영아에서 약물 내성을 유발하는 낮은 수준의 ARV의 잠재적 위험이 있습니다. DTG가 더 큰 위험을 수반할 것으로 예상되지는 않지만 그럼에도 불구하고 모니터링 없이 널리 사용되기 전에 임상 시험 설정 내에서 가장 잘 모니터링됩니다.

연구 설계 임신 후기 DTG의 공개 라벨 무작위 시험. HIV+ 임산부(임신 28주 이상에서 치료받지 않은 경우)는 표준 치료(INSTI를 포함하지 않는 요법)와 비교하여 DTG 기반 요법을 받도록 1:1로 무작위 배정됩니다.