Dolutegravirs säkerhet och farmakokinetik hos gravida HIV-mödrar och deras nyfödda: En pilotstudie (DolPHIN1)

Antiretroviral terapi (ART) under graviditet kan effektivt minska överföringen från mor till barn (MTCT) av HIV. Om den inte behandlas är risken för överföring runt 25 % (större med hög virusmängd) men ART administrerat optimalt under graviditeten kan minska denna risk till 1-2 %. För att framgångsrikt förhindra infektion bör ART påbörjas under första eller andra trimestern och bör minska maternell plasmaviral belastning till oupptäckbara nivåer. Tyvärr är MTCT-frekvenserna oacceptabelt höga i länder med låg medelinkomst, med uppskattningsvis 430 000 nyfödda barn som smittas årligen. De främsta orsakerna till detta är odiagnostiserad eller sen diagnos av moderns infektion, suboptimal följsamhet till terapi och läkemedelsresistens, särskilt hos mödrar som tidigare har fått engångsdos nevirapin.

I Afrika söder om Sahara (SSA) anlitar kvinnor ofta hälsovård sent under graviditeten, och nya hiv-diagnoser under tredje trimestern (≥28 veckor av graviditeten) är inte ovanliga. Risken för MTCT är hög, särskilt eftersom NNRTI-baserad terapi tar en median på 2 månader för att avsevärt minska HIV-virusmängden, vilket gör det osannolikt att påbörjande av dessa läkemedel i slutet av graviditeten kommer att erbjuda skydd för barnet från överföring inom förlossningen.

Vertikal överföring av HIV är fortfarande en betydande utmaning i utvecklingsländer och antiretroviral profylax för PMTCT är ett viktigt verktyg för att eliminera pediatriska infektioner. Mellan 2009 och 2010 var täckningen av antiretroviral profylax för att förhindra överföring från mor till barn 42 % och uppskattningsvis 1,48 miljoner spädbarn föddes av kvinnor som lever med HIV (WHO 2010). Globala ansträngningar är inriktade på att förbättra tillgången till antiretrovirala medel för PMTCT genom att förenkla antiretrovirala behandlingsprotokoll samtidigt som man säkerställer optimala resultat för HIV-infekterade kvinnor och deras barn (WHO 2010; WHO 2012).

Enligt konsoliderade antiretrovirala riktlinjer utfärdade av WHO 2013, rekommenderas nu efavirenzbaserad ART det föredragna NNRTI-alternativet för HIV-1-infekterade patienter, inklusive bland kvinnor i fertil ålder och gravida kvinnor (WHO 2013). 2012 antog Uganda strategin Alternativ B+ för PMTCT av HIV. Enligt denna strategi erbjuds livslång ART till alla gravida ART-naiva kvinnor, oavsett CD4-tal, med efavirenzbaserad ART som det föredragna behandlingsalternativet. Effektiviteten av denna behandling kan dock äventyras i händelse av stora populationer av kvinnor som kan ha exponerats för engångsdos nevirapin tidigare eller bland kvinnor med överförd NNRTI-resistens.

Motiveringen för att studera DTG under graviditet inkluderar:

1. Sannolikt utbredd tillgänglighet av generisk DTG under de kommande åren. Tillverkaren har indikerat sin villighet att göra DTG tillgängligt i låginkomstländer och samarbetar för närvarande med generiska tillverkare. Uppskattningar från Clinton Foundation tyder på att generisk tillverkning av DTG kommer att göra detta läkemedel överkomligt antingen som ett alternativt förstahands- eller andrahandsmedel (Hill 2013). Kliniska riktlinjer från USA och Europa rangordnar för närvarande INSTIs som raltegravir och elvitegravir tillsammans med NNRTIs som föredragna förstahandsmedel. INSTI kan ersätta NNRTI i förstahandsregimer på grund av deras goda säkerhets- och toxicitetsprofil, lägre benägenhet för läkemedelsinteraktioner och överlägsen effekt. Stora fas III RCT:er som jämför raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) och dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) mot efavirenzbaserad terapi har visat överlägset virologiskt resultat vid behandling veckor, snabbare tid till odetekterbar virusmängd, lägre förekomst av biverkningar och färre behandlingsavbrott, och dessa fynd har nyligen bekräftats i en metaanalys (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Låg risk för allvarliga läkemedelsinteraktioner. Potentialen för läkemedelsinteraktioner är signifikant mindre för INSTI jämfört med andra antiretrovirala medel (relativ risk jämfört med raltegravir: boostade proteashämmare [RR = 4,96], icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Dessa är särskilt viktiga överväganden för låg-/medelinkomstländer där vuxna med nydiagnostiserad HIV-infektion ofta uppvisar tuberkulos, eller under förlossningsscreening i slutet av graviditeten. Här kan DTG ha betydande fördelar jämfört med NNRTIs och andra INSTIs. I avsaknad av alternativ till rifampicinbaserad TB-terapi är exponeringen för DTG och raltegravir endast måttligt reducerad (Dooley, Sayre et al. 2013), jämfört med större (50-90 %) minskningar av koncentrationerna av boostade PI:er, nevirapin och elvitegravir. Dolutegravir metaboliseras genom glukuronidering (UGT1A1) med visst bidrag från CYP3A.
3. Snabb minskning av virusmängden potentiellt fördelaktigt vid sen diagnos under graviditeten. I Afrika söder om Sahara tenderar gravida mödrar att anlita hälsovård senare under graviditeten jämfört med Europa, och nya hiv-diagnoser till följd av universella tester vid ≥28w graviditet är frekventa. DTG resulterar i en mycket snabb minskning av virusmängden; mediantiden till odetekterbar virusmängd i SINGLE-studien var 28 dagar jämfört med 84 dagar med Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). Användning av DTG kan minska risken för mor-till-barn-överföring av HIV hos sena presentatörer. Även om metaanalys inte visar någon ökning av fosterskador med maternell efavirenz (Ford, Mofenson et al. 2010), har det nyligen funnits misstankar om neurologisk toxicitet i ett stort franskt register (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) och neuroutvecklingsförsening i en Sydafrikansk kohort (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Bevisad effekt hos patienter med etablerad läkemedelsresistens mot andra antiretrovirala medel. I de flesta resurssvaga miljöer är alternativen för antiretroviral terapi begränsade (2011), och uppkomsten av HIV-läkemedelsresistens ger anledning till oro (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). I en tvärsnittsstudie utförd bland HIV-1 antiretroviralt naiva patienter i fem afrikanska länder, observerades den högsta prevalensen av överförd resistens i Kampala, Uganda, 12,3 % (22 av 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). I Malawi var prevalensen av primär läkemedelsresistens vid nya infektioner 6,1 %, vilket är jämförbart med siffror på ~3 % för Sydafrika (Manasa, Katzenstein et al. 2012) och 5,7 % för Zambia (Hamers, Siwale et al. 2010) ), med över hälften av alla mutationer som ger resistens mot icke-nukleosid omvända transkriptaser (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Studier över hela Afrika har visat att behandlingssvaret på NNRTI hos mödrar och barn som exponerats för nevirapin (särskilt engångsdos) under graviditeten är trubbigt (Musiime, Ssali et al. 2009). I detta sammanhang är en ny klass av ARV som är säker, prisvärd och effektiv ett akut behov
5. Säkerhetsprofil under graviditet. DTG klassificeras som FDA-graviditetskategori B. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid förutsäger mänskligt svar, och dolutegravir visades passera placentan i djurstudier, rekommenderar tillverkaren att detta läkemedel endast ska användas under graviditet om det verkligen behövs (ViiV 2013).
6. Nödvändighet av att undersöka DTG PK hos gravida kvinnor. Vid sidan av det kliniska och humanitära kravet att tillhandahålla effektiv behandling för att förhindra HIV-överföring hos gravida mödrar med NNRTI-resistent HIV, finns det ett lika viktigt etiskt krav för att fastställa säkerheten, effekten och farmakokinetiken för DTG hos gravida mödrar och deras ammade spädbarn i SSA, särskilt med tanke på implementeringen av WHO:s alternativ B+ och potentialen för utbredd användning av DTG inom överskådlig framtid. Tidigare erfarenhet tyder på att det är allmänt fallet att gravida kvinnor i SSA får nya antiretrovirala medel (ARV) före en korrekt utvärdering, och kliniska studier (om de görs alls) sker i ett mycket senare skede efter att många mödrar och spädbarn har exponerats.
7. Vikten av att genomföra studien i SSA. Varje pivotal studie om den genomförs i utvecklade länder skulle ha begränsad generaliserbarhet till en afrikansk miljö eftersom i) ARV tenderar att initieras senare under graviditeten hos nyligen presenterade gravida kvinnor, ii) standarden på vården över SSA är sannolikt en efavirenz eller nevirapin- baserad regim iii) amning av spädbarn rekommenderas i närvaro av ARV ii) värdfaktorer såsom BMI, etnicitet etc kan påverka farmakokinetiken (PK) för ARV.
8. Fortsatt administrering av DTG i 2 veckor efter förlossningen (under amning) för att karakterisera PK i icke-gravid tillstånd. Under standardvård kommer spädbarnet att få 6 veckors nevirapinsirap och skulle exponeras för NNRTI/NRTI/NRTI-kombinationen som modern erhåller under standardvård. I denna studie kommer spädbarn att exponeras för DTG via bröstmjölken under en period på två veckor efter födseln. Vi anser att denna risk är acceptabel med tanke på de potentiella fördelarna. Dessutom är det osannolikt att risken överstiger någon potentiell risk för in utero exponering för DTG. Läkemedels-läkemedelsinteraktioner mellan direkt administrerad NVP och DTG som intas via bröstmjölken är osannolikt att ha klinisk betydelse, även om vi kommer att studera detta. De potentiella riskerna med att amma är mindre än de med att ge formeln under den tvåveckorsperiod som mödrar fortsätter att få DTG efter förlossningen. Att ersätta amning med mjölkersättning under de första två veckorna efter förlossningen skulle vara oetiskt på grund av förlusten av immunfördelarna med råmjölk för det nyfödda barnet, risker som är inneboende för mjölkersättning vid låga resurser och ökad risk för HIV-överföring vid blandad matning inträffar (Teasdale et al, 2011) De potentiella riskerna för att lågnivå ARV orsakar läkemedelsresistens hos spädbarnet om PMTCT misslyckas för standardvården NNRTI och NRTI; det förväntas inte att DTG kommer att medföra en större risk, men detta övervakas ändå bäst inom en klinisk prövningsmiljö innan ett omfattande upptag utan övervakning.

Studie Design Open label randomiserad studie av DTG i sen graviditet. HIV+ gravida kvinnor (obehandlade vid ≥28w graviditet kommer att randomiseras 1:1 för att få en DTG-baserad regim jämfört med standardvård (regim som inte innehåller INSTI).