Dolutegravirs sikkerhed og farmakokinetik hos gravide HIV-mødre og deres nyfødte: En pilotundersøgelse (DolPHIN1)

Antiretroviral terapi (ART) under graviditet er i stand til effektivt at reducere mor-til-barn-transmission (MTCT) af HIV. Hvis ubehandlet, er risikoen for overførsel omkring 25% (større med høj viral belastning), men ART administreret optimalt under graviditeten kan reducere denne risiko til 1-2%. For at forhindre infektion med succes, bør ART startes i første eller andet trimester og bør reducere maternel plasma viral belastning til uopdagelige niveauer. Desværre i lande med lav mellemindkomst er MTCT-raterne uacceptabelt høje med anslået 430 000 nyfødte børn smittet årligt. Hovedårsagerne til dette er udiagnosticeret eller sen diagnosticering af maternel infektion, suboptimal overholdelse af terapi og lægemiddelresistens, især hos mødre, der tidligere har fået en enkelt dosis nevirapin.

I Afrika syd for Sahara (SSA) beskæftiger kvinder sig ofte med sundhedstjenester sent i graviditeten, og nye HIV-diagnoser i tredje trimester (≥28 uger af graviditeten) er ikke ualmindelige. Risikoen for MTCT er høj, især da NNRTI-baseret behandling tager en median på 2 måneder for at reducere HIV-virusmængden væsentligt, hvilket gør det usandsynligt, at påbegyndelse af disse lægemidler i slutningen af ​​graviditeten vil tilbyde beskyttelse af spædbarnet mod overførsel intrapartum.

Vertikal overførsel af HIV er fortsat en betydelig udfordring i udviklingslande, og antiretroviral profylakse for PMTCT er et vigtigt redskab til at eliminere pædiatriske infektioner. Mellem 2009 og 2010 var dækningen af ​​antiretroviral profylakse til forebyggelse af overførsel fra mor til barn 42 %, og anslået 1,48 millioner spædbørn blev født af kvinder, der lever med HIV (WHO 2010). Globale bestræbelser er rettet mod at forbedre adgangen til antiretrovirale midler til PMTCT ved at forenkle antiretrovirale behandlingsprotokoller og samtidig sikre optimale resultater for HIV-inficerede kvinder og deres børn (WHO 2010; WHO 2012).

I henhold til konsoliderede antiretrovirale retningslinjer udstedt af WHO i 2013 anbefales efavirenz-baseret ART nu den foretrukne NNRTI-mulighed for HIV-1-inficerede patienter, herunder blandt kvinder i den fødedygtige alder og gravide kvinder (WHO 2013). I 2012 vedtog Uganda Option B+-strategien for PMTCT af HIV. Under denne strategi tilbydes livslang ART til alle gravide ART-naive kvinder, uanset CD4-tal, med efavirenz-baseret ART som den foretrukne behandlingsmulighed. Effektiviteten af ​​dette regime kan dog blive kompromitteret i tilfælde af store populationer af kvinder, som enten tidligere har været udsat for enkeltdosis nevirapin eller blandt kvinder med overført NNRTI-resistens.

Begrundelsen for at studere DTG under graviditet inkluderer:

1. Sandsynligvis udbredt tilgængelighed af generisk DTG i de kommende år. Producenten har tilkendegivet sin vilje til at gøre DTG tilgængeligt i lavindkomstlande og er i øjeblikket i dialog med generiske producenter. Estimater fra Clinton Foundation tyder på, at generisk fremstilling af DTG vil gøre dette lægemiddel overkommeligt enten som et alternativt førstelinje- eller andetlinjemiddel (Hill 2013). Kliniske retningslinjer fra USA og Europa rangerer i øjeblikket INSTI'er som raltegravir og elvitegravir sammen med NNRTI'er som foretrukne førstelinjemidler. INSTI'er kan erstatte NNRTI'er i førstelinjebehandlinger på grund af deres gode sikkerheds- og toksicitetsprofil, lavere tilbøjelighed til lægemiddelinteraktioner og overlegen effektivitet. Store fase III RCT'er, der sammenligner raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) og dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) med efavirenz-baseret behandling har vist overlegen virologisk resultat ved behandling uger, hurtigere tid til uopdagelig viral belastning, lavere forekomst af uønskede hændelser og færre behandlingsafbrydelser, og disse fund er for nylig blevet bekræftet i en meta-analyse (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Lav risiko for alvorlige lægemiddel-interaktioner. Potentialet for lægemiddelinteraktioner er signifikant mindre for INSTI'er sammenlignet med andre antiretrovirale midler (relativ risiko sammenlignet med raltegravir: boostede proteasehæmmere [RR = 4,96], ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Disse er særligt vigtige overvejelser for lande med lav/mellemindkomst, hvor voksne med nyligt diagnosticeret HIV-infektion ofte har tuberkulose eller under fødselsscreening i slutningen af ​​graviditeten. Her kan DTG have betydelige fordele i forhold til NNRTI'er og andre INSTI'er. I mangel af alternativer til rifampicin-baseret TB-terapi er eksponeringen for DTG og raltegravir kun moderat reduceret (Dooley, Sayre et al. 2013) sammenlignet med større (50-90 %) reduktioner i koncentrationer af boostede PI'er, nevirapin og elvitegravir. Dolutegravir metaboliseres ved glucuronidering (UGT1A1) med et vist bidrag fra CYP3A.
3. Hurtigt fald i viral load potentielt gavnligt ved sen diagnose under graviditet. I Afrika syd for Sahara har gravide mødre en tendens til at engagere sig i sundhedstjenester senere i graviditeten sammenlignet med Europa, og nye HIV-diagnoser som følge af universel testning ved ≥28w svangerskab er hyppige. DTG resulterer i en meget hurtig reduktion i viral belastning; mediantid til upåviselig viral belastning i SINGLE-undersøgelsen var 28 dage vs. 84 dage med Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). Brug af DTG kan reducere risikoen for mor-til-barn-overførsel af HIV hos sene præsentanter. Selvom meta-analyse ikke viser nogen stigning i fødselsdefekter med maternel efavirenz (Ford, Mofenson et al. 2010), har der for nylig været mistanke om neurologisk toksicitet i et stort fransk register (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) og neuroudviklingsforsinkelse i en Sydafrikansk kohorte (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Dokumenteret effekt hos patienter med etableret lægemiddelresistens over for andre antiretrovirale midler. I de fleste ressourcesvage omgivelser er mulighederne for antiretroviral terapi begrænsede (2011), og fremkomsten af ​​HIV-lægemiddelresistens giver anledning til bekymring (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). I et tværsnitsstudie udført blandt HIV-1 antiretroviralt naive patienter i fem afrikanske lande, blev den højeste forekomst af overført resistens observeret i Kampala, Uganda 12,3 % (22 af 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). I Malawi var prævalensen af ​​primær lægemiddelresistens i nye infektioner 6,1 %, hvilket er sammenligneligt med tal på ~3 % for Sydafrika (Manasa, Katzenstein et al. 2012) og 5,7 % for Zambia (Hamers, Siwale et al. 2010) ), hvor over halvdelen af ​​alle mutationer giver resistens over for ikke-nukleosid reverse transkriptaser (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Undersøgelser på tværs af Afrika har vist, at behandlingsrespons på NNRTI'er hos mødre og børn udsat for nevirapin (især enkeltdosis) under graviditeten er afstumpet (Musiime, Ssali et al. 2009). I denne sammenhæng er en ny klasse af ARV, som er sikker, overkommelig og effektiv, et presserende behov
5. Sikkerhedsprofil under graviditet. DTG er klassificeret som FDA-graviditetskategori B. Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder. Fordi dyrereproduktionsundersøgelser ikke altid forudsiger human respons, og dolutegravir har vist sig at krydse placenta i dyreforsøg, anbefaler producenten, at dette lægemiddel kun bør anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt (ViiV 2013).
6. Nødvendigheden af ​​at undersøge DTG PK hos gravide kvinder. Udover det kliniske og humanitære imperativ for at yde effektiv behandling til forebyggelse af HIV-overførsel hos gravide mødre med NNRTI-resistent HIV, er der et lige så vigtigt etisk imperativ for at etablere sikkerheden, effektiviteten og farmakokinetikken af ​​DTG hos gravide mødre og deres ammede spædbørn i SSA, især i betragtning af implementeringen af ​​WHO Option B+, og potentialet for udbredt brug af DTG i en overskuelig fremtid. Tidligere erfaringer tyder på, at det er universelt tilfældet, at gravide kvinder i SSA modtager nye antiretrovirale midler (ARV) forud for enhver ordentlig evaluering, og kliniske undersøgelser (hvis de overhovedet er foretaget) forekommer på et meget senere tidspunkt, efter at mange mødre og spædbørn er blevet eksponeret.
7. Vigtigheden af ​​at gennemføre undersøgelsen i SSA. Enhver pivotal undersøgelse, hvis den udføres i udviklede lande, ville have begrænset generaliserbarhed til afrikanske omgivelser, fordi i) ARV'er har tendens til at blive initieret senere i graviditeten hos nyligt præsenterede gravide kvinder, ii) standarden for pleje på tværs af SSA er sandsynligvis en efavirenz eller nevirapin- baseret regime iii) spædbørnsamning anbefales ved tilstedeværelse af ARV'er ii) værtsfaktorer såsom BMI, etnicitet osv. kan påvirke farmakokinetikken (PK) af ARV'er.
8. Fortsat administration af DTG i 2 uger efter fødslen (under amning) for at karakterisere PK i ikke-gravid tilstand. Under standardbehandling vil spædbarnet modtage 6 ugers nevirapinsirup og vil blive udsat for NNRTI/NRTI/NRTI-kombinationen modtaget af moderen under standardbehandling. I denne undersøgelse vil spædbørn blive udsat for DTG via modermælken i en periode på 2 uger efter fødslen. Vi mener, at denne risiko er acceptabel givet de potentielle fordele. Desuden er det usandsynligt, at risikoen overstiger enhver potentiel risiko for in utero eksponering for DTG. Lægemiddel-lægemiddel-interaktioner mellem direkte administreret NVP og DTG indtaget via modermælken er usandsynligt at have klinisk betydning, selvom vi vil studere dette. De potentielle risici ved amning er mindre end ved at give modermælkserstatning i den periode på to uger, hvor mødre fortsat får DTG efter fødslen. Udskiftning af amning med modermælkserstatning i løbet af de første to uger efter fødslen ville være uetisk på grund af tabet af immunfordelene ved råmælk til det nyfødte barn, risici forbundet med modermælkserstatning i lave ressourcer og øget risiko for HIV-overførsel ved blandet fodring forekommer (Teasdale et al, 2011) De potentielle risici for lavt niveau af ARV, der forårsager lægemiddelresistens hos spædbarnet, hvis PMTCT'en mislykkes for standardbehandlingen NNRTI'er og NRTI'er; det forventes ikke, at DTG vil medføre en større risiko, men ikke desto mindre overvåges dette bedst inden for et klinisk forsøgsmiljø før udbredt optagelse uden monitorering.

Studiedesign Åbent randomiseret forsøg med DTG i slutningen af ​​graviditeten. HIV+ gravide kvinder (ubehandlet ved ≥28w graviditet vil blive randomiseret 1:1 til at modtage et DTG-baseret regime sammenlignet med standardbehandling (regime uden INSTI).