Безопасность и фармакокинетика долутегравира у беременных ВИЧ-инфицированных матерей и их новорожденных: пилотное исследование (DolPHIN1)

Антиретровирусная терапия (АРТ) во время беременности способна эффективно снизить передачу ВИЧ от матери ребенку (ПМР). При отсутствии лечения риск передачи составляет около 25% (больше при высокой вирусной нагрузке), но оптимальное назначение АРТ во время беременности может снизить этот риск до 1-2%. Чтобы успешно предотвратить инфекцию, АРТ следует начинать в первом или втором триместре и снижать вирусную нагрузку материнской плазмы до неопределяемого уровня. К сожалению, во всех странах с низким уровнем дохода уровень ПМР неприемлемо высок: по оценкам, ежегодно заражаются 430 000 новорожденных детей. Основными причинами этого являются невыявленная или поздняя диагностика инфекции у матери, субоптимальная приверженность терапии и лекарственная устойчивость, особенно у матерей, ранее получавших однократную дозу невирапина.

В странах Африки к югу от Сахары (АЮС) женщины часто обращаются за медицинской помощью на поздних сроках беременности, и нередки новые диагнозы ВИЧ в третьем триместре (≥28 недель беременности). Риск ПМР высок, особенно с учетом того, что терапия на основе ННИОТ занимает в среднем 2 месяца, чтобы значительно снизить вирусную нагрузку ВИЧ, поэтому маловероятно, что начало приема этих препаратов на поздних сроках беременности обеспечит защиту младенца от интранатальной передачи.

Вертикальная передача ВИЧ остается серьезной проблемой в развивающихся странах, и антиретровирусная профилактика ППМР является важным инструментом ликвидации детских инфекций. В период с 2009 по 2010 год охват антиретровирусной профилактикой передачи инфекции от матери ребенку составил 42%, и, по оценкам, у женщин, живущих с ВИЧ, родилось 1,48 миллиона младенцев (ВОЗ, 2010 г.). Глобальные усилия направлены на улучшение доступа к антиретровирусным препаратам для ППМР путем упрощения протоколов антиретровирусного лечения при одновременном обеспечении оптимальных результатов для ВИЧ-инфицированных женщин и их детей (ВОЗ, 2010; ВОЗ, 2012).

В соответствии с сводными рекомендациями по антиретровирусной терапии, выпущенными ВОЗ в 2013 г., АРТ на основе эфавиренца в настоящее время рекомендуется в качестве предпочтительного варианта ННИОТ для пациентов с ВИЧ-1, в том числе среди женщин детородного возраста и беременных женщин (ВОЗ, 2013 г.). В 2012 г. Уганда приняла стратегию «Вариант В+» для ППМР от ВИЧ. В соответствии с этой стратегией пожизненная АРТ предлагается всем беременным женщинам, ранее не получавшим АРТ, независимо от числа лимфоцитов CD4, при этом АРТ на основе эфавиренца является предпочтительным вариантом лечения. Тем не менее, эффективность этого режима может быть снижена в случае большой популяции женщин, которые могли подвергаться воздействию однократной дозы невирапина в прошлом, или среди женщин с передающейся резистентностью к ННИОТ.

Обоснованием изучения ДТГ при беременности являются:

1. Вероятна широкая доступность дженерика DTG в ближайшие годы. Производитель заявил о своей готовности сделать DTG доступным в странах с низким доходом и в настоящее время сотрудничает с производителями дженериков. По оценкам Фонда Клинтона, производство дженериков DTG сделает этот препарат доступным либо в качестве альтернативного препарата первой линии, либо в качестве препарата второй линии (Hill 2013). Клинические руководства США и Европы в настоящее время относят ИНСТИ, такие как ралтегравир и элвитегравир, к числу предпочтительных препаратов первой линии наряду с ННИОТ. ИИ могут заменить ННИОТ в схемах первого ряда благодаря их хорошему профилю безопасности и токсичности, меньшей склонности к лекарственным взаимодействиям и превосходной эффективности. Крупные РКИ III фазы, в которых сравнивали ралтегравир (Rockstroh, Dejesus et al., 2013), элвитегравир (Sax, DeJesus et al., 2012) и долутегравир (van Lunzen, Maggiolo et al., 2012) с терапией на основе эфавиренца, показали лучшие вирусологические результаты в 48 случаях. недель, более быстрое время до неопределяемой вирусной нагрузки, более низкая частота нежелательных явлений и меньшее количество случаев прекращения лечения, и эти результаты недавно были подтверждены в мета-анализе (Messiaen, Wensing et al., 2013).
2. Низкий риск серьезных лекарственных взаимодействий. Потенциал межлекарственных взаимодействий значительно меньше для INSTI по ​​сравнению с другими антиретровирусными препаратами (относительный риск по сравнению с ралтегравиром: усиленные ингибиторы протеазы [RR = 4,96], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Это особенно важно для стран с низким/средним уровнем дохода, где у взрослых с недавно диагностированной ВИЧ-инфекцией часто обнаруживается туберкулез, или во время дородового скрининга на поздних сроках беременности. Здесь DTG может иметь значительные преимущества перед ННИОТ и другими ИИ. При отсутствии альтернатив противотуберкулезной терапии на основе рифампицина воздействие DTG и ралтегравира снижается лишь умеренно (Dooley, Sayre et al. 2013) по сравнению с более значительным (50-90%) снижением концентраций усиленных ИП, невирапина и элвитегравира. Долутегравир метаболизируется путем глюкуронирования (UGT1A1) с некоторым участием CYP3A.
3. Быстрое снижение вирусной нагрузки потенциально полезно при поздней диагностике во время беременности. В странах Африки к югу от Сахары беременные женщины, как правило, обращаются за медицинской помощью на более поздних сроках беременности по сравнению с Европой, и часто возникают новые диагнозы ВИЧ в результате всеобщего тестирования на сроке гестации ≥28 недель. DTG приводит к очень быстрому снижению вирусной нагрузки; среднее время до неопределяемой вирусной нагрузки в исследовании SINGLE составило 28 дней по сравнению с 84 днями для препарата Атрипла (P<0,0001). (Уолмсли, Антела и др., 2012). Использование DTG может снизить риск передачи ВИЧ от матери ребенку у поздних пациентов. Хотя метаанализ не показывает увеличения частоты врожденных дефектов у матери при приеме эфавиренза (Ford, Mofenson et al., 2010), в большом французском регистре недавно возникло подозрение на неврологическую токсичность (Sibiude, Madelbrot et al., 2013) и задержку развития нервной системы у беременной женщины. Когорта из Южной Африки (Westreich, Rubel et al., 2010)
4. Доказанная эффективность у пациентов с установленной лекарственной устойчивостью к другим антиретровирусным препаратам. В большинстве стран с ограниченными ресурсами варианты антиретровирусной терапии ограничены (2011 г.), а появление лекарственной устойчивости к ВИЧ вызывает беспокойство (Hedt, Wadonda-Kabondo et al., 2008; ВОЗ, 2012 г.). В поперечном исследовании, проведенном среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию ВИЧ-1, в пяти африканских странах, самая высокая распространенность передаваемой устойчивости наблюдалась в Кампале, Уганда, 12,3% (22 из 179; 7,5–17,1). (Хамерс, Уоллис и др., 2011). В Малави распространенность первичной лекарственной устойчивости при новых инфекциях составила 6,1%, что сравнимо с цифрами ~3% в Южной Африке (Manasa, Katzenstein et al., 2012) и 5,7% в Замбии (Hamers, Siwale et al., 2010). ), причем более половины всех мутаций придают устойчивость к ненуклеозидным обратным транскриптазам (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al., 2012). Исследования в Африке показали, что ответ на лечение ННИОТ у матерей и детей, подвергшихся воздействию невирапина (особенно разовой дозы) во время беременности, притупляется (Musiime, Ssali et al., 2009). В этом контексте срочно необходим новый класс АРВ-препаратов, который был бы безопасным, доступным и эффективным.
5. Профиль безопасности при беременности. DTG классифицируется FDA как беременность категории B. Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, а в исследованиях на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту, производитель рекомендует использовать этот препарат во время беременности только в случае крайней необходимости (ViiV 2013).
6. Необходимость исследования ДТГ ФК у беременных. Наряду с клинической и гуманитарной необходимостью обеспечить эффективное лечение для предотвращения передачи ВИЧ беременным матерям с ВИЧ-резистентностью к ННИОТ, не менее важным этическим требованием является установление безопасности, эффективности и фармакокинетики DTG у беременных матерей и их детей, находящихся на грудном вскармливании, в SSA, особенно с учетом реализации варианта ВОЗ B+ и возможности широкого использования DTG в обозримом будущем. Предыдущий опыт показывает, что беременные женщины в АЮС повсеместно получают новые антиретровирусные препараты (АРВ) до проведения надлежащей оценки, а клинические исследования (если они вообще проводятся) проводятся на гораздо более позднем этапе, после того как многие матери и младенцы подверглись воздействию.
7. Важность проведения исследования в SSA. Любое опорное исследование, если оно будет проведено в развитых странах, будет иметь ограниченную обобщаемость для африканских условий, потому что 1) АРВ-препараты, как правило, назначаются на более поздних сроках беременности у впервые поступивших беременных женщин, 2) стандартом лечения в США, вероятно, будет эфавиренз или невирапин. iii) грудное вскармливание рекомендуется в присутствии АРВ-препаратов; ii) факторы хозяина, такие как ИМТ, этническая принадлежность и т. д., могут влиять на фармакокинетику (ФК) АРВ-препаратов.
8. Продолжающееся введение DTG в течение 2 недель после родов (во время грудного вскармливания) для характеристики ПК в небеременном состоянии. В соответствии со стандартом лечения младенец будет получать сироп невирапина в течение 6 недель и будет подвергаться воздействию комбинации ННИОТ/НИОТ/НИОТ, которую мать получает в соответствии со стандартом лечения. В этом исследовании младенцы будут подвергаться воздействию DTG через грудное молоко в течение 2-недельного периода после рождения. Мы считаем этот риск приемлемым, учитывая потенциальные выгоды. Кроме того, маловероятно, что риск превышает любой потенциальный риск внутриутробного воздействия DTG. Лекарственное взаимодействие между невирапином, вводимым непосредственно, и DTG, поступающим внутрь с грудным молоком, вряд ли будет иметь клиническое значение, хотя мы изучим это. Потенциальные риски при грудном вскармливании меньше, чем при искусственном вскармливании в течение двухнедельного периода, когда матери продолжают получать DTG после родов. Замена грудного вскармливания смесью в течение первых двух недель после родов была бы неэтичной из-за потери иммунных преимуществ молозива для новорожденного, рисков, присущих вскармливанию смесью в условиях ограниченных ресурсов, и повышенного риска передачи ВИЧ при смешанном вскармливании. имеет место (Teasdale et al, 2011) Потенциальные риски низкого уровня АРВ-препаратов, вызывающие лекарственную устойчивость у младенца в случае неудачи ППМР, существуют для стандартного лечения ННИОТ и НИОТ; не ожидается, что DTG будет нести больший риск, но, тем не менее, это лучше всего контролировать в условиях клинических испытаний до широкого распространения без мониторинга.

Дизайн исследования Открытое рандомизированное исследование DTG на поздних сроках беременности. ВИЧ-положительные беременные женщины (не получавшие лечения при сроке беременности ≥28 недель) будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения схемы на основе DTG по сравнению со стандартной терапией (схема, не содержащая INSTI).