Sikkerhet og farmakokinetikk av dolutegravir hos gravide HIV-mødre og deres nyfødte: En pilotstudie (DolPHIN1)

Antiretroviral terapi (ART) under graviditet er i stand til effektivt å redusere mor-til-barn-overføring (MTCT) av HIV. Hvis ubehandlet, er risikoen for overføring rundt 25 % (større med høy virusmengde), men ART administrert optimalt under graviditet kan redusere denne risikoen til 1-2 %. For å lykkes med å forhindre infeksjon, bør ART startes i første eller andre trimester, og bør redusere mors plasmavirusmengde til uoppdagelige nivåer. Dessverre i land med lav mellominntekt er MTCT-ratene uakseptabelt høye med anslagsvis 430 000 nyfødte barn smittet årlig. Hovedårsakene til dette er udiagnostisert eller sen diagnose av maternell infeksjon, suboptimal overholdelse av terapi og medikamentresistens, spesielt hos mødre som tidligere har fått enkeltdose nevirapin.

I Afrika sør for Sahara (SSA) bruker kvinner ofte helsetjenester sent i svangerskapet, og nye HIV-diagnoser i tredje trimester (≥28 uker med graviditet) er ikke uvanlig. Risikoen for MTCT er høy, spesielt ettersom NNRTI-basert behandling tar en median på 2 måneder for å redusere HIV-virusmengden betydelig, noe som gjør det usannsynlig at oppstart av disse legemidlene sent i svangerskapet vil gi beskyttelse av spedbarnet mot overføring intrapartum.

Vertikal overføring av HIV er fortsatt en betydelig utfordring i utviklingsland, og antiretroviral profylakse for PMTCT er et viktig verktøy for å eliminere pediatriske infeksjoner. Mellom 2009 og 2010 var dekningen av antiretroviral profylakse for forebygging av overføring fra mor til barn 42 %, og anslagsvis 1,48 millioner spedbarn ble født av kvinner som lever med HIV (WHO 2010). Global innsats er rettet mot å forbedre tilgangen til antiretrovirale midler for PMTCT ved å forenkle antiretrovirale behandlingsprotokoller og samtidig sikre optimale resultater for HIV-infiserte kvinner og deres barn (WHO 2010; WHO 2012).

I henhold til konsoliderte antiretrovirale retningslinjer utstedt av WHO i 2013, er efavirenz-basert ART nå anbefalt det foretrukne NNRTI-alternativet for HIV-1-infiserte pasienter, inkludert blant kvinner i fertil alder og gravide (WHO 2013). I 2012 vedtok Uganda Alternativ B+-strategien for PMTCT av HIV. Under denne strategien tilbys livslang ART til alle gravide ART-naive kvinner uavhengig av CD4-tall med efavirenz-basert ART som det foretrukne behandlingsalternativet. Effektiviteten til dette regimet kan imidlertid bli kompromittert i tilfelle store populasjoner av kvinner som enten kan ha vært eksponert for enkeltdose nevirapin tidligere eller blant kvinner med overført NNRTI-resistens.

Begrunnelsen for å studere DTG under graviditet inkluderer:

1. Trolig utbredt tilgjengelighet av generisk DTG i de kommende årene. Produsenten har indikert sin vilje til å gjøre DTG tilgjengelig i lavinntektsland, og jobber for tiden med generiske produsenter. Estimater fra Clinton Foundation antyder at generisk produksjon av DTG vil gjøre dette stoffet rimelig enten som en alternativ førstelinje eller annenlinjemiddel (Hill 2013). Kliniske retningslinjer fra USA og Europa rangerer for tiden INSTIs som raltegravir og elvitegravir sammen med NNRTIs som foretrukne førstelinjemidler. INSTI-er kan erstatte NNRTI-er i førstelinjeregimer på grunn av deres gode sikkerhets- og toksisitetsprofil, lavere tilbøyelighet til legemiddelinteraksjoner og overlegen effekt. Store fase III RCT-er som sammenligner raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) og dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) mot efavirenz-basert terapi har vist overlegen virologisk utfall ved behandling uker, raskere tid til uoppdagbar viral belastning, lavere forekomst av uønskede hendelser og færre behandlingsavbrudd, og disse funnene er nylig bekreftet i en metaanalyse (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Lav risiko for alvorlige legemiddelinteraksjoner. Potensialet for legemiddelinteraksjoner er signifikant mindre for INSTI sammenlignet med andre antiretrovirale midler (relativ risiko sammenlignet med raltegravir: boostede proteasehemmere [RR = 4,96], ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Dette er spesielt viktige hensyn for lav-/mellominntekter i land der voksne med nylig diagnostisert HIV-infeksjon ofte har tuberkulose, eller under svangerskapsscreening sent i svangerskapet. Her kan DTG ha betydelige fordeler i forhold til NNRTIer og andre INSTIer. I fravær av alternativer til rifampicinbasert TB-behandling er eksponeringen for DTG og raltegravir bare moderat redusert (Dooley, Sayre et al. 2013), sammenlignet med større (50-90 %) reduksjoner i konsentrasjoner av forsterkede PIer, nevirapin og elvitegravir. Dolutegravir metaboliseres ved glukuronidering (UGT1A1) med noe bidrag fra CYP3A.
3. Raskt fall av virusmengden potensielt gunstig ved sen diagnose under graviditet. I Afrika sør for Sahara har gravide mødre en tendens til å engasjere seg i helsetjenester senere i svangerskapet sammenlignet med Europa, og nye HIV-diagnoser som følge av universell testing ved ≥28w svangerskap er hyppige. DTG resulterer i en svært rask reduksjon i viral belastning; median tid til upåviselig viral belastning i SINGLE-studien var 28 dager vs. 84 dager med Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). Bruk av DTG kan redusere risikoen for mor-til-barn-overføring av HIV hos sene presentatører. Selv om metaanalyse ikke viser noen økning i fødselsdefekter med maternal efavirenz (Ford, Mofenson et al. 2010), har det nylig vært mistanke om nevrologisk toksisitet i et stort fransk register (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) og nevroutviklingsforsinkelse i en Sørafrikansk kohort (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Påvist effekt hos pasienter med etablert medikamentresistens mot andre antiretrovirale midler. I de fleste ressurssvake miljøer er muligheter for antiretroviral terapi begrenset (2011), og fremveksten av HIV medikamentresistens gir grunn til bekymring (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). I en tverrsnittsstudie utført blant HIV-1 antiretroviralt naive pasienter i fem afrikanske land, ble den høyeste forekomsten av overført resistens observert i Kampala, Uganda 12,3 % (22 av 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). I Malawi var prevalensen av primær medikamentresistens ved nye infeksjoner 6,1 %, som er sammenlignbar med tall på ~3 % for Sør-Afrika (Manasa, Katzenstein et al. 2012), og 5,7 % for Zambia (Hamers, Siwale et al. 2010) ), med over halvparten av alle mutasjoner som gir resistens mot ikke-nukleosid revers transkriptaser (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Studier over hele Afrika har vist at behandlingsrespons på NNRTIs hos mødre og barn som eksponeres for nevirapin (spesielt enkeltdose) under svangerskapet er sløvet (Musiime, Ssali et al. 2009). I denne sammenhengen er en ny klasse av ARV som er trygg, rimelig og effektiv et presserende behov
5. Sikkerhetsprofil i svangerskapet. DTG er klassifisert som FDA-graviditetskategori B. Det finnes ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på gravide kvinner. Fordi reproduksjonsstudier på dyr ikke alltid er prediktive for human respons, og dolutegravir ble vist å krysse placenta i dyrestudier, anbefaler produsenten at dette legemidlet kun skal brukes under graviditet hvis det er klart nødvendig (ViiV 2013).
6. Nødvendigheten av å undersøke DTG PK hos gravide kvinner. Ved siden av det kliniske og humanitære imperativet for å gi effektiv behandling for å forhindre HIV-overføring hos gravide mødre med NNRTI-resistent HIV, er det et like viktig etisk imperativ for å etablere sikkerheten, effekten og farmakokinetikken til DTG hos gravide mødre og deres ammede spedbarn i SSA, spesielt gitt implementeringen av WHO Alternativ B+, og potensialet for utstrakt bruk av DTG i overskuelig fremtid. Tidligere erfaring tyder på at det er universelt slik at gravide kvinner i SSA mottar nye antiretrovirale midler (ARV) før riktig evaluering, og kliniske studier (hvis de gjennomføres i det hele tatt) skjer på et mye senere stadium etter at mange mødre og spedbarn har blitt eksponert.
7. Viktigheten av å gjennomføre studien i SSA. Enhver pivotal studie hvis den ble utført i utviklede land, ville ha begrenset generaliserbarhet til en afrikansk setting fordi i) ARVs har en tendens til å bli initiert senere i svangerskapet hos nylig presenterende gravide kvinner, ii) standarden for omsorg på tvers av SSA er sannsynligvis en efavirenz eller nevirapin- basert regime iii) spedbarnsamming anbefales i nærvær av ARVs ii) vertsfaktorer som BMI, etnisitet osv. kan påvirke farmakokinetikken (PK) til ARVs.
8. Fortsatt administrering av DTG i 2 uker post-partum (under amming) for å karakterisere PK i ikke-gravid tilstand. Under standard omsorg vil spedbarnet motta 6 uker med nevirapinsirup, og vil bli eksponert for NNRTI/NRTI/NRTI-kombinasjonen mottatt av moren under standard omsorg. I denne studien vil spedbarn bli eksponert for DTG via morsmelk i en 2 ukers periode etter fødselen. Vi mener denne risikoen er akseptabel gitt de potensielle fordelene. Videre er det usannsynlig at risikoen overstiger enhver potensiell risiko for in utero eksponering for DTG. Legemiddel-legemiddelinteraksjoner mellom direkte administrert NVP og DTG inntatt via morsmelk vil neppe ha klinisk betydning, selv om vi vil studere dette. Den potensielle risikoen ved amming er mindre enn risikoen ved å gi morsmelkerstatning i løpet av den to ukers perioden mødre fortsetter å motta DTG postpartum. Erstatning av amming med morsmelkerstatning i løpet av de to første ukene etter fødselen vil være uetisk på grunn av tap av immunfordelene ved råmelk til nyfødte, risikoer som er iboende til morsmelkerstatning i lave ressurser og økt risiko for HIV-overføring ved blandet fôring oppstår (Teasdale et al, 2011) Den potensielle risikoen for lavnivå ARV som forårsaker medikamentresistens hos spedbarnet dersom PMTCT svikter for standard NNRTIer og NRTIer; det er ikke forventet at DTG vil ha en større risiko, men likevel overvåkes dette best i en klinisk utprøving før utbredt opptak uten overvåking.

Studiedesign Åpen randomisert studie av DTG sent i svangerskapet. HIV+ gravide kvinner (ubehandlet ved ≥28w svangerskap vil bli randomisert 1:1 for å motta et DTG-basert regime sammenlignet med standardbehandling (regime som ikke inneholder INSTI).